多通路抑制树突状细胞Toll样受体信号途径诱导恒河猴肝移植免疫耐受的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81160069
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    陈鹏
  • 依托单位：
    昆明医科大学
  • 学科分类：
    H0314.消化系统器官移植
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

在未成熟树突状细胞（imDC）是诱导免疫耐受研究的一个热点，但imDC在活体内会活化、成熟，不但不能诱导耐受,反而可能促进免疫反应,导致诱导耐受失败。本课题用RNA干扰的方法抑制关键蛋白MyD88和TRAM，阻断树突状细胞Toll样受体MyD88依赖性或非依赖性信号途径，抑制imDC活化成熟，体外实验观察其对恒河猴imDC生物学特性的影响，建立恒河猴肝移植模型，体内实验研究MyD88和TRAM双基因沉默imDC诱导免疫耐受的作用，研究T淋巴细胞无能、Th1、Th2免疫应答偏移及CD4＋CD25+ Treg在本方法诱导免疫耐受中所起作用。该方法抑制imDC活化成熟则可能维持肝移植持久免疫耐受；同时imDC进入动物体内会迁移至特定淋巴器官,遭遇并选择性抑制抗原特异性的T细胞导致免疫耐受,具有作用的靶向性，在非人灵掌类动物上诱导具有靶向性的持久免疫耐受，将具有重要的理论意义及临床应用前景。

结项摘要

利用未成熟树突状细胞（imDC）诱导移植免疫耐受是抗移植排斥反应研究的一个热点，但imDC在在机体处于炎症背景下,在活体内感染、缺血再灌注等多种因素可以使imDC活化、成熟，不但不能诱导耐受,反而能够促进免疫反应,导致诱导耐受失败。本课题拟用RNA干扰的方法抑制关键蛋白MyD88和TRAM，阻断树突状细胞（DC）Toll样受体MyD88依赖性或非依赖性信号途径，抑制imDC活化成熟，诱导恒河猴肝移植免疫耐受。.本课题研究取得以下成果：（1）诱导培养恒河猴树突状DC，构建恒河猴MyD88和TRAM双基因沉默siRNA慢病毒载体和恒河猴MyD88和TRAM基因沉默siRNA腺病毒载体，转染DC，证明DC中MyD88表达在炎症因子刺激DC成熟后刺激T细胞增殖的过程中起到重要作用，抑制DC细胞MyD88表达能减轻DC成熟造成的促T淋巴细胞增殖作用。构建恒河猴MyD88和TRAM双基因沉默siRNA慢病毒载体和恒河猴MyD88和TRAM基因沉默siRNA腺病毒载体，转染DC，双基因沉默siRNA慢病毒转染DC，DC细胞大量死亡，MyD88沉默siRNA腺病毒载体转染DC，腺病毒转染树突状细胞后MyD88蛋白表达下调。混合淋巴细胞实验发现成熟树突状细胞（mDC）组对刺激T细胞增殖的能力强于imDC组，加入炎症因子LPS的imDC刺激T淋巴细胞增殖的作用和mDC组差别无统计学意义；转染MyD88 siRNA腺病毒的imDC被LPS诱导后其刺激T细胞增殖的能力小于mDC组和imDC被LPS诱导组，转染MyD88 siRNA腺病毒的imDC被LPS诱导后其刺激T细胞增殖的能力与imDC差别无统计学意义。（2）研究转染MyD88基因沉默siRNA腺病毒载体的DC对恒河猴肝移植后生存期及急性排斥反应的影响。采用双袖套法建立恒河猴肝移植模型，分为对照组、DC和感染腺病毒的imDC组，后两组分别通过门静脉输入1×10∧6/kgDC细胞和感染腺病毒的imDC细胞，观察发现感染腺病毒的imDC组肝穿组织急排反应病理评分低于对照组，生存期也长于对照组，但差别无统计学意义。术后早期肝功ALT较对照组低,细胞因子IL-2较对照组低，差别有统计学意义。我们采用样本量较少，如能进一步增加样本量可能能得出更有价值的阳性结果。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
恒河猴骨髓来源未成熟树突状细胞的培养及鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    基础医学与临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李昌亮;关兴;褚朋;阿永俊
  • 通讯作者：
    阿永俊
Toll样受体信号传导通路及其在器官移植中作用的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国普外基础与临床杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张黎;胡明道;陈鹏
  • 通讯作者：
    陈鹏

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

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技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
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AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
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          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
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