PQBP1调节脆性X智力迟滞蛋白FMR1功能的机制研究

Mental retardation (MR) is one of the most common neurodevelopmental diseases in children.Poly Q binding protein 1 (PQBP1) has been identified by genetic analysis as one of the disease causing genes for MR, but its function and pathological mechanism are still largely unknown.Studies have shown that PQBP1 is also located to X chromosome as Fragile X mental retardation protein FMR1, whose loss or mutations cause mental retardation. Our preliminary data show PQBP1 interacts with FMR1. Both dpqbp1 and dfmr1 mutant flies have the similar phenotypes of neurodevelopmental defects. In this proposal, we will utilize a combination of approaches, such as biochemistry, cell biology, genetics and neurobiology to study the interaction between PQBP1 and FMR1 in Drosophila models. We would like to investigate how PQBP1 regulates the FMR1 function, by which we can get a better understanding of the complex relationship between PQBP1 and FMR1, and shad light on their functional studies.

智力发育迟滞是儿童中常见的神经发育疾病。遗传分析显示多聚谷氨酰胺结合蛋白（PQBP1)基因突变与智力发育迟滞密切相关。但分子功能和其致病机理目前还不完全清楚。文献报道显示PQBP1基因与脆性X综合症相关基因FMR1均定位于X染色体，且两者缺失或突变都会导致智力发育迟滞。我们前期研究结果显示两者具有相互作用，并具有类似的神经发育缺陷表型。在本项目中，我们将利用果蝇为模式生物，综合运用生物化学、细胞生物学、遗传学和神经生物学的方法，研究两者相互作用对FMR1分子功能的影响，阐明两者间的联系。为揭示PQBP1和FMR1的分子功能提供新思路。

Renpenning综合征是一种X连锁的儿童智力发育迟滞疾病，遗传分析显示多聚谷氨酰胺结合蛋白（PQBP1)基因突变导致了Renpenning综合征。但是PQBP1的分子功能和其致病机理目前还不完全清楚。文献报道和我们前期研究结果显示PQBP1基因与脆性X综合征相关蛋白FMRP具有相互作用，并且两种综合征具有类似的神经发育缺陷表型，我们推测两种蛋白的相互作用在神经系统发育和功能中有重要作用。在本项目中，我们利用果蝇、哺乳动物细胞系和小鼠等多种模型，综合运用分子生物学、生物化学、细胞生物学、遗传学和电生理等多种实验手段，围绕三个关键科学问题即：PQBP1在细胞质中的功能，PQBP1和FMRP相互作用的生物学意义以及PQBP1如何调节FMRP功能开展了深入的研究。我们确定了PQBP1和FMRP的相互作用位点，并发现PQBP1和FMRP之间的相互作用对于神经细胞内一类特定蛋白的翻译至关重要， 缺失PQBP1或者PQBP1突变导致和FMRP直接相互作用异常，都会影响下游基因的表达。我们首次揭示了位于细胞质内的PQBP1具有核糖体定位并参与蛋白质翻译过程的新的分子功能。另一方面，在对于PQBP1突变体蛋白的功能分析中，我们发现Renpenning综合征中最常见的两种PQBP1移码突变产物与FMRP形成异常的相互作用，促进泛素介导的FMRP降解，从而扰乱突触附近的蛋白合成过程，产生突触功能异常。我们的发现为PQBP1突变导致的Renpenning综合征提供了新的病理解释机制， 并为Renpenning综合征的治疗提供新的方向。

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