基于RORC/FOXP3甲基化修饰探讨温阳化浊通络方调控系统性硬化病Th17/Treg平衡的作用机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81774300
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    53.0万
  • 负责人：
    卞华
  • 依托单位：
    南阳理工学院
  • 学科分类：
    H3108.中医内科学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Autoimmune abnormality is closely related to the occurrence and development of SSc. Th17/Treg cell imbalance plays an important role in SSc autoimmune disorders and is a key target in the treatment of SSc autoimmune abnormalities. Our previous study indicated that Wenyang Huazhuo Tongluo Recipe (WYHZTLR) based on lung, spleen and kidney-skin correlation theory treated effectively SSc patients, which can improve the imbalance of Th17/Treg cells, and furthermore increase the mRNA expression level of FOXP3 in SSc patients peripheral blood and decrease the mRNA expression level of RORC,DNMT1/3A. The aim of this project was to investigate the effect of WYHZTLR on the balance of Th17/Treg cells via regulating RORC/FOXP3 DNA methylation. At the lymphocyte level and animal model of SSc level we will study the effects of WYHZTLR on the methylation of RORC/FOXP3 and the differentiation, proliferation, immune activation/inhibition of Th17/Treg cells, in order to reveal the meachnism of WYHZTLR improve imbalance of Th17/Treg cells. The systemic studies of anti-autoimmune response by WYHZTLR via improving the Th17/Treg cell imbalance can provide scientific basis for the treatment of SSc.
自身免疫异常与系统性硬化病（SSc）的发生发展密切相关。Th17/Treg细胞失衡在SSc自身免疫功能紊乱中起着重要作用，是治疗SSc自身免疫异常的关键靶点。前期研究表明，温阳化浊通络方治疗 SSc临床效果显著，并能改善SSc患者体内Th17/Treg细胞失衡，增加外周血中FOXP3的mRNA表达水平，降低RORC、DNMT1/3A的mRNA表达水平。本项目拟从温阳化浊通络方通过影响RORC/FOXP3 DNA甲基化修饰从而调控Th17/Treg细胞平衡的角度出发，在体外淋巴细胞水平和SSc小鼠模型的整体水平上考察温阳化浊通络方对RORC/FOXP3甲基化修饰及Th17/Treg细胞分化、增殖、免疫激活/抑制功能等的影响，明确其改善SSc Th17/Treg细胞失衡的作用机制，探讨温阳化浊通络方通过改善Th17/Treg细胞失衡而发挥抗自身免疫反应的作用机制，为SSc的防治提供科学依据。

结项摘要

系统性硬化病(SSc)是一种以皮肤和内脏器官纤维化为主要特征的自身免疫性疾病，除皮肤外受累器官还包括消化道、肺脏、心脏及肾脏等，其发病机制集中在血管病变、免疫炎症及纤维化3个方面，免疫功能紊乱可能是SSc的重要致病因素。Th17/Treg失衡导致的自身免疫异常在SSc发展中起着关键作用。表观遗传学修饰异常，特别是FOXP3/RORC甲基化是SSc患者Th17/Treg细胞失衡的主要原因。本项目主要从温阳化浊通络方调控SSc Th17/Treg淋巴细胞的RORC/FOXP3 DNA甲基化的角度出发，在分离的SSc患者外周血Th17/Treg细胞和SSc模型小鼠中，采用CCK8、荧光定量PCR、流式细胞术、荧光素酶报告基因技术、Western blot、甲基化特异性PCR、MassArray甲基化检测等技术，观察温阳化浊通络方对Th17/Treg细胞增殖的作用，以及对RORC/FOXP3甲基化修饰相关分子的影响，探讨其作用机制。结果表明，在分离的人外周血Th17/Treg细胞中，SSc Th17/Treg细胞IL-17、RORγt、DNMT1、DNMT3A及DNMT3B上调表达，IL-10、FOXP3等下调表达，FOXP3甲基化增强。在人外周血Th17/Treg细胞和SSc小鼠模型中，温阳化浊通络方均具有：（1）抑制Th17细胞增殖、Th17细胞中IL-17、RORγt表达，促进Treg细胞增殖、Treg细胞中IL-10、FOXP3表达的作用；（2）抑制DNMT1、DNMT3A及DNMT3B蛋白和mRNA表达；（3）促进RORγt甲基化，抑制FOXP3启动子及TSDR甲基化。在SSc模型小鼠中，温阳化浊通络方可改善皮肤和肺病理及纤维化水平，减轻肺部炎症。上述结果提示，温阳化浊通络方能够通过干预RORC/FOXP3 DNA甲基化发挥调节Th17/Treg平衡的作用。本研究从细胞、整体水平阐明温阳化浊通络方调节SSc免疫失衡的作用机制，为SSc的理论研究及疾病防治提供科学支撑。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
温阳化浊通络方对系统性硬化病患者Th17细胞增殖的影响
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1001-1528.2020.12.035
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中成药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吕芹;韩立;丁生晨;郭克磊;臧文华;张鹏;卞华
  • 通讯作者：
    卞华
基于生物信息学探讨硬皮病相关分 子机制及免疫细胞浸润分析
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    郭嘉;卞华;陈爽;单雨;卞博
  • 通讯作者：
    卞博
温阳化浊通络方对系统性硬化病小鼠 Sema3A/Nrp1 信号通路的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国药理学通报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李颖利;卞博;刘东娇;赵晨光;郝元森;韩立;卞华;郭克磊
  • 通讯作者：
    郭克磊
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  • DOI：
    10.1002/pssa.201001007
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    辽宁中医杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    单雨;卞华;范黎明;刘涛
  • 通讯作者：
    刘涛
Th17 cell-derived miR-155-5p modulates interleukin-17 and suppressor of cytokines signaling 1 expression during the progression of systemic sclerosis. Journal of Clinical Laboratory Analysis
Th17 细胞来源的 miR-155-5p 在系统性硬化症进展过程中调节白细胞介素 17 和细胞因子信号传导 1 抑制因子的表达。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Clinical Laboratory Analysis
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    韩立;吕芹;郭克磊;李林运;张红;卞华
  • 通讯作者：
    卞华

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  • 通讯作者：
    高鑫

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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