酪氨酸激酶受体EphA3在肝癌转移中的作用及其分子机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81101574
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    陈霞
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

肿瘤复发和转移是影响肝癌预后的主要原因，对肝癌转移分子机制的深入研究将有助于肝癌的治疗。酪氨酸激酶受体EphA3在多种恶性肿瘤中的异常表达常与肿瘤转移、侵袭及心脏发育上皮间质转分化(EMT)进程密切相关。我们的研究发现，在肝癌细胞中EphA3基因表达异常下调，启动子甲基化状态升高。在克隆该基因的过程中，我们首次发现人肝癌组织中普遍存在SAM基序缺失的EphA3。SAM基序是使分子聚集的一个高度保守的结构域，而Eph受体的激活依赖于高程度的聚集状态，提示SAM基序的缺失可能对EphA3的结构和活性产生影响，从而影响其在肝癌中的调控作用。本项目将通过对临床组织标本中野生型和缺失突变型EphA3的表达和甲基化水平的检测、细胞生物学实验和活体荧光动物模型来探讨EphA3在肝癌转移过程中的作用，并用晶体结构分析和基因芯片技术分析其作用机制，为今后肝癌的治疗和预后判断提供新的靶点和策略。

结项摘要

肿瘤转移是肿瘤恶性转化最重要的生物学特征之一，是晚期癌症患者不能手术根治的主要原因，是引起癌症患者死亡的首要因素。它是一个复杂的、多因素调控的病理生理过程，阐明肿瘤转移的分子和细胞学机制将为恶性肿瘤的根治提供线索。大量研究资料表明，Eph酪氨酸受体家族在多种恶性肿瘤中表达异常，它们在肿瘤发生发展中的重要作用得到了越来越多的重视和研究。.本项研究通过对临床组织标本中EphA3表达水平的检测，发现EphA3在多种肿瘤组织上表达明显下调，推测其在肿瘤发生发展过程中具有抑瘤作用。利用分子生物学方法构建EphA3过表达/低表达肿瘤细胞系进行细胞迁移和侵袭实验，结果表明EphA3具有抑制肝癌、食管癌细胞迁移和侵袭的能力，且此抑制能力与其胞内磷酸化水平和激酶活性状态有关。细胞形态观察及胞内微丝骨架显色以及EMT标志物表达水平检测表明EphA3具有抑制食管癌发生EMT转移的功能。功能机制研究表明EphA3可能通过促进小GTP酶RhoA的活化引起细胞骨架的改变而抑制细胞运动能力，从而抑制肿瘤转移。肿瘤转移相关的生物芯片检测发现EphA3过表达引起了与肿瘤发生发展相关的多条信号通路如mToR, MAPK通路、微丝骨架调控、粘着斑调控等通路的改变，为阐明肿瘤转移的分子和细胞学机制提供了重要的线索。

项目成果

期刊论文数量（0）
专著数量（0）
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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