赖氨酰氧化酶4调节p53蛋白抑制膀胱癌生长的机制研究

Bladder cancer is the most common tumor of urinary system, whose biological characteristic behavior seriously affect the prognosis of patients. It has been reported that tumor cells could get genetic intratumor heterogeneity by the“driver gene” mutations, meanwhile branched tumor evolution could adapt tumor cells to different microenvironments, those contribute to treatment failure and drug resistance. The applicant found that bladder cancer cells also show “intratumor heterogeneity” and “branched tumor evolution”. We also confirm LOXL4 expression decreased significantly with the increase of bladder cancer malignancy. For the first time, the applicant found that LOXL4 binds to p53 protein and participates in ROS signaling pathway in bladder cancer cell line. We hypothesized that LOXL4 could act as regulator for p53 activation, the interaction between LOXL4 and p53 could induce the reactivation of compromised p53, resulting in cell death inhibiting tumor growth. The applicant intends to further elucidate the molecular mechanism of LOXL4's regulation of p53 through experiments, clarify the biological role of LOXL4 in bladder cancer, establish a recurrence and progression model of bladder cancer based on LOXL4 and p53 protein, and seek new therapeutic targets, which is of great scientific research and clinical value.

研究发现，肿瘤细胞可通过“驱动基因”突变获得肿瘤异质性，并通过分支进化适应不同微环境，给肿瘤治疗带来巨大困难。膀胱癌是泌尿系最常见肿瘤，申请人前期研究发现膀胱癌也存在着肿瘤异质性及分支进化的现象，随着肿瘤进展，表达的增殖转移因子有所不同，其中赖氨酰氧化酶4（LOXL4）在膀胱癌进展前后有明显表达差异；随着肿瘤恶性程度增加，LOXL4表达呈明显下降。随后，我们在膀胱癌细胞系研究中获得重要发现： LOXL4可激活p53蛋白，并通过CRISPR基因编辑证实LOXL4参与ROS信号通路。由此我们推测，LOXL4可调控p53蛋白，协同参与下游信号转导通路，诱导突变的肿瘤细胞凋亡，从而有效抑制肿瘤生长。申请人拟进一步通过实验阐明LOXL4调控p53的分子机制，明确LOXL4在膀胱癌中的生物学作用，建立基于LOXL4-p53信号轴的预测和干预模型，为探寻新的膀胱癌有效治疗靶点以及治疗手段提供理论依据。

申请人关于加强WT p53抑癌作用相关研究。申请人在国自然青年项目研究基金资助下，首次研究证实：在膀胱癌中，赖氨酰氧化酶4（LOXL4）可作为WT p53的上游调节蛋白。LOXL4可对被抑制的WT p53磷酸化修饰，促使其活化，协同入核后调控下游信号转导通路，诱导突变的肿瘤细胞凋亡，发挥抑癌作用。上述结果表明LOXL4/WT p53信号轴在膀胱癌和肝癌中具有较高的一致性，WT p53新的重激活因子将有望为膀胱癌治疗带来新的治疗靶点，具有良好的临床转化应用前景。.申请人又针对阻断MT p53促癌作用进行深入研究。突变型p53（MT p53）蛋白过表达是膀胱癌高度恶性和预后不良的重要指标。申请人通过分析临床资料首次证实：磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）表达量与p53突变频率呈正相关，且与膀胱癌患者预后呈负相关。通过预实验证实MT p53可驱动PHGDH上调丝氨酸合成。PHGDH是丝氨酸合成途径（SSP）第一个且关键的限速酶， PHGDH除了经典的酶活性驱动丝氨酸合成之外，还在多项研究中展现出了代谢酶的功能多样性。体外研究中，PHGDH可催化a-酮戊二酸（α-KG），还原成促癌代谢物2-羟基戊二酸（申请人前期研究发现α-KG在肾癌细胞应激氨基酸匮乏过程中表观调控核糖体蛋白基因表达抑制肿瘤侵袭生长）。PHGDH的功能多样性，影响干预了细胞命运，在特定情况下发生化学反应。在对于外界刺激的特异性应答过程中，肿瘤细胞展现出了多层次的代谢和表观调控。对于膀胱癌的p53/PHGDH的代谢轴的研究将有望为膀胱癌致病机理、药物筛选提供新的科学假说。

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