mTOR通过调控miR-143影响特应性皮炎皮肤屏障功能障碍的机制研究

Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory dermatosis, which may be the results of interactions of genetic background, dysregulation of the immune system, epidermal barrier dysfunction, and environment factors. The effective treatment of AD is still a challenge for clinicians. Skin barrier function repair remains the mainstay of the treatment for AD. According to our preliminary study, the forced expression of miR-143 restored the IL-13-induced downregulation of the epidermal barrier related proteins in skin keratinocytes through directly targeting IL-13Rα1. Previous studies suggested that the expression of miR-143 was regulated by mTOR signaling pathway. However, the mechanism of this regulation is still unclear. Based on our preliminary studies, we will explore the clinical correlation between the mTOR-miR-143 signaling axis and the skin barrier function repair treatment for AD. We will also investigate the molecular mechanism of mTOR-miR-143 in the regulation of the epidermal barrier related proteins via in vivo and in vitro studies. This study will further explore the mechanism of epidermal barrier dysfunction in AD. The research findings will provide important theoretical references for the clinical use of mTOR inhibitors in treating AD.

特应性皮炎（AD）是由遗传背景、免疫系统平衡失调、皮肤屏障功能障碍及环境因素等共同作用导致的一种慢性炎症性皮肤病。目前AD的治疗仍十分困难，修复受损的皮肤屏障是治疗AD的核心关键之一。前期工作中我们证实，在人皮肤角质形成细胞中过表达miR-143可逆转IL-13下调皮肤屏障功能相关蛋白表达的效应，且该效应通过miR-143靶向负调控IL-13Rα1实现。研究表明哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）在调节miR-143表达中起着关键作用，但具体机制不清。本项目拟探讨mTOR-miR-143轴在AD患者皮肤屏障功能障碍修复治疗中的临床相关性。本项目将在人体组织、细胞和动物模型水平上解析mTOR-miR-143轴调节皮肤屏障功能相关蛋白表达的作用靶点，明确其介导的信号通路。本研究是对AD皮肤屏障功能障碍发生机制的深入探讨，将为mTOR抑制剂应用于临床治疗AD奠定理论基础。

特应性皮炎（AD）是由遗传背景、免疫系统平衡失调、皮肤屏障功能障碍及环境因素等共同作用导致的一种慢性炎症性皮肤病。目前AD的治疗仍十分困难，修复受损的皮肤屏障是治疗AD的核心关键之一。本项目在前期工作基础上进一步探讨了mTOR-miR-143轴在AD皮肤屏障功能障碍中的作用。本项目证实：1）mTOR信号通路在AD皮损组织中激活；外用雷帕霉素治疗后，患者皮损出现临床改善。临床实验的数据表明，雷帕霉素软膏可以改善 AD 的皮肤炎症，减轻患者的瘙痒，提示其有应用于临床的可能性。2）IL-13可激活体外培养的角质形成细胞中的mTOR通路；雷帕霉素能够明显逆转IL-13诱导的miR-143降低，从而上调皮肤屏障蛋白FLG、LOR和IVL的表达。体外实验部分进一步探讨了雷帕霉素治疗AD的机制：即雷帕霉素可以修复皮肤屏障相关蛋白，且是通过调控 miR-143的水平，从而调控IL-13Rα1的功能而起作用。3）雷帕霉素可抑制小鼠AD模型的皮肤炎症，该效应通过增强miR-143的表达起作用。动物实验在临床实验和细胞实验的基础上进一步验证了雷帕霉素软膏可改善AD小鼠模型的皮肤炎症，且与mTOR信号通路抑制、miR-143升高及皮肤屏障蛋白FLG、LOR和IVL表达升高相平行，提示外用雷帕霉素软膏具有临床上的应用价值，将来雷帕霉素可作为外用制剂进行研发。

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