新型M4受体选择性拮抗剂的研究

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基本信息

项目摘要

M4受体选择性拮抗剂对帕金森氏病所引起的震颤、僵直等运动功能失调具有很好的治疗作用，但研究进展缓慢,受体选择性不理想成为其研究发展的瓶颈。前期研究，我们发现全新结构M4受体选择性拮抗剂R-BHZ-M，其为M4受体拮抗剂中活性最强化合物之一；其M4/M1，M4/M2选择性优于其他M4受体拮抗剂，但M4/M3，M4/M5选择性仍需提高；对R-BHZ-M和M受体的分子机制深入研究，发现受体变构作用的重要氨基酸区段、受体亚型选择性相关的关键氨基酸残基。以此为基础，结合已测定的M受体部分三维结构，运用分子模拟技术构建M受体五个亚型的三维结构；优化R-BHZ-M结构设计小分子库；进行虚拟筛选得到优选化合物；再进行ADME/T性质预测；选出有前途的化合物进行合成；再进行受体亲合力和选择性的评价，得到高选择性M4受体拮抗剂。本项目的实施将突破M4受体选择性拮抗剂研究的瓶颈，为研究新型抗帕金森药物提供基础。

结项摘要

本课题以全新结构的M4受体选择性拮抗剂R-BHZ-M为先导化合物，通过对其作用机制的研究，发现了受体变构作用的重要氨基酸片段、受体亚型选择性相关的氨基酸残基，构建并优化了M受体5个亚型的三维结构。通过对构建的分子结构数据库进行虚拟筛选，设计了三个系列化合物，并通过立体选择性的合成路线合成得到了47个全新结构的目标化合物。其中第一类化合物5个，第二类化合物28个，第三类化合物14个。对所合成的化合物进行了M受体亲和力和选择性评价，得到了4个亲和力、选择性均优于R-BHZ-M的化合物。同时对先导化合物进行了进一步的药效学评价。

项目成果

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左旋盐酸去甲基苯环壬酯的合成新方法
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国药物化学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张凭;何新华;阎远;仲伯华
  • 通讯作者：
    仲伯华
以单胺氧化酶B 为靶点的抗帕金森病药物的研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国药物化学杂志
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  • 作者：
    张凭;何新华;仲伯华
  • 通讯作者：
    仲伯华

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其他文献

基于云服务的应急资源布局模型与分配策略
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  • 发表时间：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    何新华
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    何新华
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    北京交通大学学报(社会科学版)
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  • 作者：
    何新华;周溪召
  • 通讯作者：
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花生LTR和MITE转座子及其分子标记开发利用研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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    熊发前;刘俊仙;贺梁琼;韩柱强;黄志鹏;唐秀梅;蒋菁;钟瑞春;吴海宁;李忠;罗赛云;唐荣华;何新华
  • 通讯作者：
    何新华
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  • 发表时间：
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  • 作者：
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    何新华
芒果MiFTs基因家族克隆及其酵母双杂诱饵载体的构建
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    分子植物育种
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    樊琰;罗聪;王逸涵;余海霞;莫啸;范志毅;何新华
  • 通讯作者：
    何新华

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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