汗孔角化症致病基因PMVK在角质角化不全柱形成中的作用及分子机制研究

Porokeratosis is a rare keratinization disorder of the epidermis. Mutations of PMVK gene lead to Porokeratosis, but the underline molecular mechanisms remain obscure. We identified a nonsense variation c.412C>T (p.Arg138*) in the PMVK gene could causing disseminated superficial porokeratosis by whole-exome sequencing in 2015. Previously, we observed evident apoptosis in and under the cornoid lamella, with not fully differentiated keratinocytes in PMVK-deficient lesional tissues. Additionally, silencing of PMVK results in reduced cholesterol contents and increased apoptosis under the low-serum cμLture conditions. Furthermore, both mevalonate 5-diphosphate and LDL particles could protect the HaCaT cells from apoptosis induced by PMVK silencing, suggesting that PMVK and cholesterol play a role in the survival of keratinocytes. In this study, we will reveal the how PMVK and its downstream products affects survival and differentiation of keratinocytes, combine with clinic examination. If our project was supported by NSFC, we will be able to uncover physiological role of the PMVK in the skin, and might provide new insights in pathogenic mechanisms and treatment of porokeratosis.

汗孔角化症是一类遗传异质性和临床表型异质性的皮肤病，PMVK突变可引起汗孔角化症，但该基因引起汗孔角化症的分子机制尚不清楚。2015年，我们用全基因组外显子测序方法发现PMVK基因的无义突变c.412C>T (p.Arg138*)可导致播散浅表性汗孔角化症。前期研究中，组织病理学检测发现PMVK突变携带者的角化不全柱下面有凋亡信号且表皮分化异常，提示凋亡和分化可能与角化不全柱的形成有关；在HaCaT细胞中 PMVK mRNA水平降低可引起细胞凋亡，PMVK催化产物甲羟戊酸焦磷酸和LDL颗粒能回补这一现象。本项目将在前期研究的基础上结合病人的临床检查结果，深入研究PMVK在皮肤角质形成细胞中的生理功能，分析PMVK及其下游产物对角质形成细胞存活和分化的影响。本项目如获资助并顺利实施，将阐明PMVK在皮肤中生理功能，为揭示汗孔角化症的致病分子机制和发展该症的治疗方法打下扎实的基础。

汗孔角化症（Porokeratosis, PK），是一组少见的慢性进行性表皮角质形成细胞角化异常导致的皮肤病。该病的主要特征是皮损中央部位萎缩，皮损周围由一圈角化形成细胞角化异常形成的凸起的嵴线包围，组织病理学上以是角化不全柱的形成，颗粒层变薄或者消失为主要特征，临床上对于PK没有有效的治疗方法。目前已报道的PK致病基因主要编码甲羟戊酸代谢通路中的相关酶。本项目在前期研究的基础上，深入研究甲羟戊酸代谢通路中PMVK和MVD在皮肤角质形成细胞中的生理功能，分析PMVK，MVD及其下游产物对角质形成细胞存活和分化的影响，阐明PMVK和MVD在皮肤中生理功能，为揭示汗孔角化症的致病分子机制和胆固醇联合他汀类药物联合治疗PK提供理论基础。 .研究结果显示：1、PMVK的突变引起下游胆固醇的合成不足，影响细胞正常存活和分化，导致疾病的发生。2、MVD致病突变是loss-of-function，突变导致下游胆固醇合成减少，影响角质形成细胞的存活和分化。3、洛伐他汀和胆固醇联合用药可有效治疗部分患者皮损。以上的实验结果提示胆固醇的不足可能是PK发病的原因之一，为胆固醇和洛伐他汀联合治疗汗孔角化症患者提供理论基础。.

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