高选择性α1D/1A亚型阻断剂AW03类似物的设计、合成及其生物活性研究

α1 adrenergic receptor blocker is the first-line drug for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH), however, the existing clinical drugs have serious side effects due to lacking the selectivity of three subtypes (α1A, α1B, and α1D). Studies have shown that α1A and α1D subtypes are the effective targets, α1D/1A blocker is better than that of single α1A blocker and no subtype selective drug. Naftopidil is the only α1D/1A blocker in clinic, developed by our team. It has some problems such as low subtype selectivity, low activity and low bioavailability. After years of structural optimization, we have established a hit compound AW03 with higher subtype selectivity. The effect of AW03 on α1D and α1A is 97.7 and 64.6 folder higher than that of α1B; high uro-selectivity is also exhibited. However, the blocking activity on α1D and α1A still needs to be improved. On this basis, this project intends to design and synthesize AW03 analogues. New compounds will be evaluated for their biological activity and subtype selectivity by cellular high throughput screening and isolated tissues functional assays, calculating the bioavailability, and then will be evaluated for.anti BPH effect by urogenital sinus rat models, in order to obtain candidate compounds with application prospect. The structure-activity relationship will also be revealed to provide scientific basis for further research of new generation drugs.

α1肾上腺素受体阻断剂为治疗前列腺增生症（BPH）的一线用药，而现有临床药物对其三种亚型（α1A、α1B、α1D）缺乏选择性，存在严重副作用。研究表明，α1A、α1D亚型为有效作用靶标，α1D/1A阻断剂优于单一的α1A阻断剂和无亚型选择性药物。我们课题组研发的萘哌地尔是临床上仅有的α1D/1A阻断剂药物，但经研究发现仍存在亚型选择性不高、活性作用不强和生物利用度低等问题。经过多年的结构优化，我们已确立了更高选择性的苗头化合物AW03，它对α1D、α1A的选择性是对α1B的97.7倍和64.6倍，能选择性降低尿道压，但对α1D、α1A的阻断活性仍未显著提高。在此基础上，本项目拟设计、合成AW03类似物，从细胞、离体组织功能研究其生物活性和亚型选择性，考察其生物利用度，采用尿生殖窦大鼠体内模型验证其抗BPH作用，以期获得具有应用前景的候选物，并揭示其构效关系，为开发新一代药物提供科学依据。

本项目围绕着解决现有临床药物在治疗前列腺增生症（BPH）中存在亚型选择性低、副作用严重等科学问题，以前期工作中发现的AW03化合物为结构探针，进行了以下研本项目围绕着解决现有临床药物在治疗前列腺增生症（BPH）中存在亚型选择性低、副作用严重等科学问题，以前期工作中发现的AW03化合物为结构探针，进行了以下研究：（1）设计、合成AW03类似物约40个，结构鉴定和核磁数据归属显示与目标化合物结构一致。（2）我们首先对其进行分别富含α1A、α1B、α1D的稳转细胞钙流高通量筛选、接着进行富含三种 α1 亚型的大鼠离体组织输精管: α1A，脾: α1B，胸主动脉: α1D）的大鼠离体组织功能性实验，检测了各化合物对三种α1受体亚型的阻断活性和亚型选择性，总结了一系列构效关系规律。（3）且从中我们挑选出两个α1D/1A阻断剂候选化合物进行体内BPH动物模型的研究。实验结果显示化合物HJZ-12 表现优异，可能为双重作用机制，即既能阻断α1-AR舒缓平滑肌张力（缓解动力学因素），又能抑制前列腺细胞增殖、促细胞凋亡，明显缩小前列腺体积（缓解静力学因素），因此HJZ-12具有比临床药物萘哌地尔（NAF）更优的抗BPH作用。（4）为此我们又建立了体外BPH-1细胞模型，对其促凋亡的作用机制进行研究。经过RNA-seq测序等一系列实验，我们认为Bmi-1（B lymphoma Mo-mLV insertion region 1 homolog）的降低可能参与HJZ-12促前列腺细胞凋亡的作用机制。进一步的研究发现该促凋亡作用可能是独立于α1-AR作用机制来发挥的，也就是说HJZ-12 同时存在两种作用机制，因此抗BPH效果显著。而Bmi-1很可能成为BPH治疗的靶点，是值得继续研究的方向。项目发表SCI论文2篇（均为第一标注），中文论文1篇。总而言之，我们通过该项目的实施，发现了具有双重作用机制的候选物，创新性高，这为进一步研发高效低毒、靶标清晰、选择性高的抗BPH药物提供依据。

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