金葡菌杀白细胞素S组分诱导人髓系白血病细胞凋亡/分化机制及分子靶标研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81572065
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    马筱玲
  • 依托单位：
    安徽医科大学
  • 学科分类：
    H2605.分子生物学检验
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Nowadays, chemotherapy is prevalent method for leukemia, but the drugs are limited number, evident toxic side effect and increasing resistance. It is urgent to find new anti-leukemia drugs. Our previous researchs have revealed that the S component of Panton-Valentine leukocidin (LukS-PV) secreted by Staphylococcus aureus can induce apoptosis and differentiation of human myeloid leukemia cells, up-regulate miR-125a expression and activate mitochondrial/MAPK pathway. It was reported that the human complement receptor C5aR is the host target of LukS-PV. So we speculate that LukS-PV may activate mitochondrial/MAPK pathway, induce apoptosis and differentiation of leukemia cells by C5aR and/or miR-125a mediating. In this study, we will over express and inhibit C5aR, miR-125a, mitochondrial and MAPK pathway in both vivo and vitro, to reveal the molecular mechanism of human myeloid leukemia cells apoptosis and differentiation induced by LukS-PV. We will also use the human leukemia primary cells to study the correlation between anti-leukemia effect of LukS-PV and the expression of C5aR、miR-125a, to identify the molecular markers for individualized treatment and efficacy evaluation of LukS-PV. Our research results will lay the foundation for clinical application of LukS-PV. Similar researches have never been published in the domestic and overseas.
目前临床抗白血病药物种类较少、毒副作用较大且耐药性不断增加，因而急需寻找新的靶向药物。我们前期研究发现，金黄色葡萄球菌杀白细胞素S组分（LukS-PV）在体内、外具有抗白血病活性，并可上调miR-125a，活化线粒体和MAPK通路。已有文献报道，补体C5a受体（C5aR）是LukS-PV与细胞膜结合的靶点。据此推测：LukS-PV可能通过C5aR和/或miR-125a 调控线粒体/MAPK通路，促进细胞凋亡和分化，发挥抗白血病效应。本项目拟在体内外，采用过表达和抑制试验分别对C5aR、miR-125a、MAPK和线粒体通路进行干预，以揭示LukS-PV诱导细胞凋亡和分化的机制；采用人白血病原代细胞研究C5aR、miR-125a表达与LukS-PV抗白血病效应的相关性，以探寻LukS-PV个体化治疗和疗效评价的分子标志物。研究结果将为LukS-PV临床应用奠定基础。此类研究国内外未见报道。

结项摘要

细菌毒素具有与靶细胞结合的特异性和细胞毒性，已成为抗肿瘤药物研发新的关注点，一些毒素已被证明具有抗肿瘤活性。LukS-PV是金黄色葡萄球菌分泌的PV-杀白细胞素中的S组分。我们前期研究发现，单组份的LukS-PV可诱导细胞凋亡和分化，有望成为为一种新的白血病靶向治疗药物。本课题旨在揭示LukS-PV诱导白血病细胞凋亡和分化的机制。主要研究内容和结果如下： 1、采用不同浓度LukS-PV作用于AML细胞株，结果显示：LukS-PV处理可使细胞凋亡率增加、细胞周期阻滞、迁移和侵袭能力减弱。细胞表面抗原CD11b和CD14表达增加，吞噬功能增强，向巨噬细胞分化。2、采用转录组学分析和干预试验研究表明：LukS-PV通过激活ERK1/2，JNK ，p38通路，激活下游转录因子c-Fos、c-Jun 和ATF2的磷酸化表达，发挥抗白血病效应。3、构建C5aR过表达和敲低细胞株，结果表明LukS-PV诱导细胞凋亡作用依赖于细胞膜上C5aR表达。采用AML患者的原代细胞进行实验，发现LukS-PV诱导细胞凋亡率与细胞膜上C5aR表达水平呈正相关。4、过表达miR125a-3p可诱导THP-1细胞分化、周期阻滞，并使凋亡率增加，而敲低miR125a-3p，可抑制LukS-PV的抗白血病效应。通过荧光素酶报告实验证实NF1和Bcl2是miR125a-3p的直接靶基因。结果表明LukS-PV通过上调miR125a-3p的表达，下调NF1和Bcl2表达，发挥诱导细胞分化和凋亡作用。5、将HL60（C5aR高表达细胞株）、NB4（C5aR低表达细胞株）分别经尾静脉注入SCID小鼠体内，采用LukS-PV治疗，结果显示，LukS-PV 对HL60细胞的侵袭和浸润抑制作用更加显著，表明LukS-PV在小鼠体内通过靶向C5aR发挥抗白血病效应。.本研究使用体内和体外实验，阐明C5aR、miR-125a-3p和ERK1/2，JNK ，p38信号通路在LukS-PV 诱导白血病细胞凋亡和分化中的作用和机制，为LukS-PV的临床应用奠定了理论基础。在该项目的资助下，我们发表了标注项目资助号的SCI收录论文5篇，中文核心期刊论文1篇。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
LukS-PV-Regulated MicroRNA-125a-3p Promotes THP-1 Macrophages Differentiation and Apoptosis by Down-Regulating NF1 and Bcl-2
LukS-PV 调节的 MicroRNA-125a-3p 通过下调 NF1 和 Bcl-2 促进 THP-1 巨噬细胞分化和凋亡。
  • DOI：
    10.1159/000485415
  • 发表时间：
    2017-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Sun, Xiao-Xi;Zhang, Shan-Shan;Ma, Xiao-Ling
  • 通讯作者：
    Ma, Xiao-Ling
LukS-PV induces differentiation by activating the ERK signaling pathway and c-JUN/c-FOS in human acute myeloid leukemia cells
LukS-PV 通过激活人急性髓系白血病细胞中的 ERK 信号通路和 c-JUN/c-FOS 诱导分化。
  • DOI：
    10.1016/j.biocel.2016.04.005
  • 发表时间：
    2016-07-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Dai, Chunyang;Zhang, Chengfang;Ma, Xiaoling
  • 通讯作者：
    Ma, Xiaoling
LukS-PV induces apoptosis in acute myeloid leukemia cells mediated by C5a receptor
LukS-PV 诱导 C5a 受体介导的急性髓系白血病细胞凋亡
  • DOI：
    10.1002/cam4.2137
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    CANCER MEDICINE
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Zhang, Peng;Yu, Wen-Wei;Ma, Xiao-Ling
  • 通讯作者：
    Ma, Xiao-Ling
Is LukS-PV a novel experimental therapy for leukemia?
LukS-PV 是一种治疗白血病的新型实验疗法吗？
  • DOI：
    10.1016/j.gene.2016.11.044
  • 发表时间：
    2017-02-05
  • 期刊：
    GENE
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Shan, Wulin;Ma, Xiaoling;Deng, Fang
  • 通讯作者：
    Deng, Fang
MicroRNA-181a-3p as a Diagnostic and Prognostic Biomarker for Acute Myeloid Leukemia.
MicroRNA-181a-3p 作为急性髓系白血病的诊断和预后生物标志物。
  • DOI：
    10.4084/mjhid.2020.012
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Ping Qiang;Qing Pan;Chao Fang;Claudio Fozza;Kaidi Song;Yuanyuan Dai;Wenjiao Chang;Wei Chen;Wan Yao;Weibo Zhu;Xin Liu;Xiaoling Ma
  • 通讯作者：
    Xiaoling Ma

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    罗以勤

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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