解毒祛瘀滋肾法治疗系统性红斑狼疮调控GR信号通路的研究

临床研究发现，解毒祛瘀滋肾法结合糖皮质激素（GC）治疗系统性红斑狼疮（SLE）可以显著提高疗效，同时减少GC用量及其副作用。GC是各种自身免疫性疾病的最基础治疗药物，我们前期实验研究表明狼疮鼠与正常鼠相比糖皮质激素受体（GR）结合蛋白变化明显，因此，我们推论中药联合GC治疗的增效减毒作用可能是通过调控GR的信号通路途径来实现的。在本项目中，我们通过研究SLE初发患者中度活动期经大剂量GC治疗前、以及轻度活动期中西医结合治疗前后GR结合蛋白及miRNA的变化情况，期望阐明解毒祛瘀滋肾法的作用机制并为临床治疗筛选出新的且能够提高GC疗效并减少GC副作用的治疗靶点。

糖皮质激素（GC）是系统性红斑狼疮（SLE）最基础的治疗药物之一，疗效明显但副作用较多。GC联合解毒祛瘀滋肾方在临床上取得了较好的增效减毒作用，不仅能够提高疗效，还能减轻药物的毒副作用。我们经过研究发现解毒祛瘀滋肾方可能具有以下作用：①由于GC在体内异常增多（主要是外源性的药物）可以降低体内GC受体（GR）的表达，解毒祛瘀滋肾方可以增加GR的表达，从而减少GC的用量；②Toll样受体9（TLR9）是体内识别DNA抗原的重要途径，也是导致SLE发病的重要因素，但GC对TLR9没有明显的抑制作用，解毒祛瘀滋肾方可以抑制TLR9对NF-κB激活以及减轻下游炎症基因的活化，这同样也是GC抗炎的作用之一，从而起到减少GC用量的作用，但解毒祛瘀滋肾方还可以抑制TLR9的表达；③解毒祛瘀滋肾方可以恢复GC对吞噬细菌的抑制作用，减轻GC导致的TLR4及其下游分子的功能失调，恢复正常的免疫防御功能，减少感染的发生；④骨质疏松是GC的副作用之一，骨形态发生蛋白7（BMP-7）与骨形成密切相关，GR可与BMP-7可以相互作用导致其失活，引发骨质疏松，而解毒祛瘀滋肾方可以增加其表达，促进骨髓干细胞向成骨细胞转化，改善和预防骨质疏松的发生。另外，我们还对SLE不同阶段（未经任何治疗的疾病初发阶段、经中等剂量GC治疗缓解阶段、加用解毒祛瘀滋肾方治疗后）患者外周血单个核细胞进行了microRNA芯片检测，经不同阶段之间的比较发现11个差异100倍以上的microRNAs。我们选取了hsa-miR-142-3p进行了进一步的研究，hsa-miR-142-3p的靶基因是GRα，当hsa-miR-142-3p通过脂质体转染进入K562细胞后，GRα的表达降低，而加入解毒祛瘀滋肾方干预后，其表达升高。因此，解毒祛瘀滋肾方还可以拮抗hsa-miR-142-3p对GRα的抑制作用，从而提高疗效。本研究从中药对西药的增效和减毒两方面入手，部分阐明了解毒祛瘀滋肾方减少GC用量，减轻其副作用的机制，为中医药有效防治SLE的研究提供科学依据。

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