金属配合物模拟酶催化磷酸酯及其类似物水解机理的理论研究

Many biological molecules contain phosphates and their enzymatic phosphate transfer plays important roles in various vital activities. The active sites of many phosphatases contain metal centers and countless researches prove that some metal-complexes could catalyze the hydrolysis of phosphoesters. The catalytical behavior of metal-complex could be affected by many factors, and our group will focus on the aspects of the influences of the determination of metal center and corresponding number, the ligand effect, the solvent effect, the substrate effect and other reaction conditions. We also try to explore the reaction mechanisms of the hydrolysis (solvolysis) of phosphoesters catalyzed by metal-complexes, such as the active sites of catalyst, the catalyst-substrate binding modes, the structures of transition states, concerted or stepwise reaction pathway, general-base-catalyzed or specific-base-catalyzed and the rate-determining steps. We plan to provide a meaningful description of reaction mechanisms, a helpful suggestion on the catalyst design via the utilization of the combination of theoretical and experimental efforts.

磷酸酯及其类似物广泛地存在于各种生物分子中，它们的酯基转移过程在生命活动中起了不可替代的作用。许多天然磷酸酯水解酶的活性中心含有金属中心，而且研究证明某些金属配合物确实具有磷酸酯水解活性。影响金属配合物催化活性以及选择性的因素很多，我们将主要致力于研究金属配合物种类与数目、配体效应（配体刚性、第二配位环境、对称/不对称性）、溶剂效应、底物效应、以及反应条件（催化剂浓度、反应温度、pH值）等对催化反应的影响。我们将着力于研究金属配合物催化磷酸酯及其类似水解（醇解）过程的反应机理，比如催化剂活性中心结构、催化剂-底物结合模式、过渡态结构、协同还是分步反应机理、一般碱或者特殊碱催化、反应的决速步骤等。同时我们也将关注实验手段对计算模拟的验证抑或校正。我们希望通过理论与实验相结合，对金属配合物催化磷酸酯及其类似物水解（醇解）的反应机理、催化剂设计与改进、反应条件优化等作出有意义的阐述、建议与指导。

生命体中最常见的磷酸酯是DNA和RNA，它们的代谢过程主要是以磷酸酯建断裂为主的水解和氧化裂解方式进行，而水解断裂由于反应高度的可控性与可逆性，在生命体活动中占据优势地位。研究发现，一些金属配合物能够模拟天然磷酸酯酶活性中心，促使磷酸酯建选择性的断裂，因此设计廉价高效催化磷酸酯水解的金属配合物显得尤为重要。但是，相关的机理研究比较匮乏，对金属配合物的设计缺乏指导和借鉴。鉴于此，本项目采用密度泛函理论（DFT）对金属中心的选择、配体骨架的设计、反应环境的设定以及对应的催化机理进行研究。.配体是催化剂的总要组成部分之一，对反应的影响起着重要影响。我们研究了铜配合物的环多胺上杂原子取代对反应过程的影响，发现氧取代的配体能够显著的降低配合物的二聚趋势、更容易生成亲核试剂M-OH2以及更低的ROS生成势，从而有利于DNA的裂解反应。更进一步，研究了长度不同的脂肪链胍基配体对BNPP水解的协同作用，发现脂肪链更长的配体可以有效地降低反应能垒获得更高的催化效果。.亲核试剂直接影响到磷酸酯水解。我们基于三种不同配体的单核锌配合物，研究了不同来源的亲核试剂催化BNPP水解的能力及三种配体对反应机制的影响。结果表明五配位的ligand-based型的锌配合物比六配位solvent-based型配合物具有低的反应能垒。由于亲核原子与金属直接配位，导致氧原子的亲核性降低，不利于亲核进攻。.溶剂介质效应可以通过介电常数调控反应的选择性。我们采用理论模拟与实验结合的手段，研究了二价双核镍化合物催化磷酸酯的反应活性，并对DMF和MeCN不同介质的影响进行了详细分析。发现了两种催化剂 - 底物结合模式的SN2加成 - 取代途径。DMF介质更有利于催化反应的进行。.本项目的清晰地研究了催化过程中金属中心之间的协同作用、催化剂-底物的结合模式、配体效应（配位数、取代基的电子效应等）是如何影响反应速率与反应机理以及溶剂的介质效应，为实验上设计合成高效催化磷酸酯水解的金属配合物提供全新思路和有价值的理论信息，推动人工金属酶的发展。

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