新型离子蛋白通道TRPM7- - 防治心脏纤维化形成的新靶点及其分子机制

心脏纤维化是多种严重心脏疾病包括心力衰竭、心肌肥厚以及恶性心律失常等发生发展的重要病理生理特征，亦是目前临床防治的难关。研究表明，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在心脏成纤维细胞（CFs）介导的纤维化形成中起重要作用，而Ca2＋的信号转导亦与纤维化的启动密切相关。然而，究竟是哪种离子通道蛋白在AngⅡ刺激下介导了CFs上的Ca2＋内流，至今尚不清楚。我们前期研究发现，新型离子通道TRPM7是目前CFs上证实的唯一具有Ca2＋高通透性的通道蛋白。据此，AngⅡ可能通过上调CFs上TRPM7通道蛋白的表达， 转导Ca2＋信号从而导致心脏纤维化。为证实该假说，我们以小鼠培养的CFs为研究对象，联合采用膜片钳、钙荧光成像以及RNA基因沉默等技术手段，试图揭示TRPM7介导的Ca2＋信号在AngⅡ诱导的心脏纤维化形成中的重要作用，同时为未来寻找心脏纤维化疾病的治疗靶点提供新的理论依据。

心脏纤维化是心脏在各种压力负荷和病理因素下表现出的一种适应性反应，持续的心脏纤维化引起进行性心功能减弱，最终导致心功能衰竭、心源性猝死和各种心律失常（如房颤）的发生。心肌成纤维细胞(Cardiac fibroblasts，CFs）是心脏纤维化中发挥作用的主要细胞，血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）是心脏纤维化的强力刺激因子，CFs上Ca2+信号与纤维化的启动密切相关，且瞬时受体电位通道亚族M7（TRPM7）是CFs上目前发现的唯一Ca2+透性通道蛋白，承担了CFs上Ca2+内流信号。课题组以此为背景探讨心脏纤维化发生的分子机制。首先要证实TRPM7在CFs上高表达，并随AngⅡ刺激浓度和时间的不同表达水平发生变化，且TRPM7电流及纤维化指标也呈现相似的变化趋势，实验结果发现1nmol/L的AngⅡ干预0,6,12,24,48h后CFs上的TRPM7与胶原蛋白表达水平先升高，12h达到最高，之后又递减，且CFs膜上记录到的TRPM7内外向电流亦呈相应先增加后降低趋势，与蛋白表达水平呈正相关；再以基因沉默技术沉默CFs上TRPM7基因表达，检测沉默前后CFs与纤维化相关功能的变化，实验结果发现基因沉默前后CFs与心脏纤维化相关功能发生变化（该部分实验数据正在整理成文）；课题组还探索了房颤患者、缺血性心脏病患者心脏纤维化的发生机制，主要研究了胶原代谢相关生物学指标和一些细胞因子水平在心脏纤维化发生发展过程中的变化，实验结果发现一些细胞因子（如CTGF、bFGF、HGF）可能通过MAPKs信号转导通路参与房颤患者心房纤维化的发生及一些与胶原代谢相关的生物学指标水平，如MMP-9、TIMP-1等在房颤患者和缺血性心脏病患血清中有所变化，与患者心脏纤维化相关。经过本课题的实验研究，我们证实了新型离子蛋白通道TRPM7与心脏纤维化密切相关；并发现了与心脏纤维化相关的多种细胞因子及血清学指标，有助于指导临床早期发现和治疗心脏纤维化，防止纤维化导致的心力衰竭、心源性猝死和心律失常的发生，同时为新的抗心脏纤维化药物的问世提供了新思路。

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