DAP5介导的线粒体自噬逃逸在急性肾损伤中的作用及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81370785
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    杨聚荣
  • 依托单位：
    重庆医科大学
  • 学科分类：
    H0502.泌尿系统损伤与修复
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Inflammation and apoptosis, triggered by mitochondrial dysfunction in renal tubular epithelial cells, is the fundamental cause of the progression of acute kidney injury (AKI). Autophagy can eliminate damaged mitochondria and the pathogenic component and block the pro-inflammatory and pro-apoptotic effect. But damaged mitochondria of renal tubular epithelial cells can not be effectively eliminated in AKI. And the mechanism is unclear. Our previous study found that overexpression of DAP5 can increase the expression of Mss4, the molecular switch of mitochondrial autophagy, and upregulate the activity of mitochondrial autophagy. We speculate defective DAP5 expression might induce damaged mitochondria to escape autophagic degradation, trigger the inflammation and apoptosis and promote disease progression. We plan to investigate the process and molecular mechanism of DAP5-defect-induced mitochondrial autophagy escape and explore the signaling pathway of mitochondrial autophagy escape related inflammation and apoptosis in vitro and in vivo experiments. The further step is to provide a new theoretical basis and intervention targets for mitochondrial autophagy escape in AKI.
各种致病因素导致的肾小管上皮细胞线粒体损伤是急性肾损伤（AKI）发生发展的重要原因。自噬是细胞重要的防御保护机制，但AKI时损伤的线粒体并不能被有效清除，其自噬逃逸的机制尚不清楚。DAP5在炎症反应和细胞凋亡中发挥着重要的调控作用。我们前期研究显示，急性损伤能显著抑制肾小管上皮细胞线粒体自噬"分子开关"Mss4的表达；而过表达DAP5能上调Mss4的表达，增强线粒体自噬活性。据此我们推测，各种损伤因素通过抑制DAP5/Mss4通路，导致损伤的线粒体发生自噬逃逸，进而促进AKI的发生发展。本课题首先在动物模型中证明DAP5在AKI线粒体自噬、炎症反应及细胞凋亡等病理生理过程中的调控作用；并通过体外实验干预线粒体自噬识别的不同环节，探明DAP5介导损伤线粒体自噬逃逸的分子机制；进一步选择调控DAP5的关键分子在AKI模型中进行干预研究，为AKI线粒体自噬逃逸提供新的理论依据和干预靶点。

结项摘要

线粒体功能异常是急性肾损伤（AKI）重要的病理生理基础，线粒体自噬是细胞清除受损线粒体及其致病组分最重要防御和保护机制。但是在AKI细胞和动物模型发现，损伤因素能通过抑制细胞自身的保护机制，阻遏线粒体自噬对致病线粒体的清除，进一步放大致伤效应。但目前对肾小管上皮细胞损伤线粒体发生自噬逃逸的机制尚不清楚。我们首先通过体内外实验发现DAP5与AKI损伤程度、线粒体结构蛋白及线粒体自噬相关蛋白的表达密切相关，并证实DAP5具有调控肾小管上皮细胞线粒体自噬的作用。通过干预实验，证实线粒体自噬“分子开关”Mss4表达异常引起的线粒体自噬识别机制障碍是DAP5介导肾小管上皮细胞线粒体自噬逃逸的关键环节。进一步发现AKI肾小管上皮细胞PI3K/Akt信号通路调控DAP5和MSS4的表达，并证实trps1通过Pde4d上调PI3K/Akt信号通路，进而促进AKI肾小管上皮细胞的修复。本课题的研究结果为AKI线粒体自噬逃逸提供了新的理论依据，为AKI的防治提供了新的干预策略。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Transcription Factor Trps1 Promotes Tubular Cell Proliferation after Ischemia-Reperfusion Injury through cAMP-Specific 3′,5′-Cyclic Phosphodiesterase 4D and AKT
转录因子 Trps1 通过 cAMP 特异性 3',5'-环磷酸二酯酶 4D 和 AKT 促进缺血再灌注损伤后肾小管细胞增殖
  • DOI：
    10.1681/asn.2016010009
  • 发表时间：
    2017-02-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Yang Ju-Rong;Chen Ke-Hong;He Ya-Ni
  • 通讯作者：
    He Ya-Ni
Impact of ER stress-regulated ATF4/p16 signaling on the premature senescence of renal tubular epithelial cells in diabetic nephropathy
内质网应激调节的ATF4/p16信号对糖尿病肾病肾小管上皮细胞早衰的影响
  • DOI：
    10.1152/ajpcell.00096.2014
  • 发表时间：
    2015-04-15
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-CELL PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Liu, Jun;Yang, Ju-Rong;He, Ya-Ni
  • 通讯作者：
    He, Ya-Ni
Differences in gene expression profiles and signaling pathways in rhabdomyolysis-induced acute kidney injury.
横纹肌溶解引起的急性肾损伤中基因表达谱和信号通路的差异。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Int J Clin Exp Pathol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang, Gang;Cai, Guangyan;Chen, Xiangmei;Wu, Di
  • 通讯作者：
    Wu, Di
Nocturnal and Circadian Rhythm of Blood Pressure Is Associated with Renal Structure Damage and Function in Patients with IgAN
夜间和昼夜血压节律与 IgAN 患者的肾结构损伤和功能相关
  • DOI：
    10.1016/j.arcmed.2016.01.001
  • 发表时间：
    2016-01-01
  • 期刊：
    ARCHIVES OF MEDICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    7.7
  • 作者：
    Lin, Lirong;Zhang, Huhai;He, Yani
  • 通讯作者：
    He, Yani

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其他文献

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    何娅妮
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    --
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • 作者：
    杨聚荣;何娅妮
  • 通讯作者：
    何娅妮
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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    --
  • 作者：
    杨聚荣;何娅妮
  • 通讯作者：
    何娅妮

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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