IL-12细胞因子工程化 MSC靶向治疗肿瘤转移的机制

转移是大多数肿瘤最终致死的主要原因，近年来的研究发现，基质细胞衍生因子（Stromal cell-derived factor-1，SDF-1）及其受体CXCR4介导的信号通路在肿瘤转移进程中扮演重要角色。目前发现很多具有转移潜能的肿瘤细胞，或者肿瘤干细胞（CSCs）的转移都与此相关。我们在前期研究中发现，IL-12基因工程的间充质干细胞（MSCs-IL-12）能够有效的抑制肿瘤生长，更重要的是，MSCs-IL-12全身用药能够有效抑制肿瘤转移，而MSCs有肿瘤干细胞可能有相似特性。在本项目中，我们将重点探讨MSCs在体内的迁移或归巢是否通过SDF-1/CXCR4信号通路而与肿瘤细胞，尤其是肿瘤干细胞有相似的迁移位点。证实基因工程MSCs能够在体内追踪肿瘤细胞的迁移，在局部通过效应基因的表达发挥治疗作用，为进一步发展以MSCs为载体的肿瘤靶向治疗提供研究基础。

本课题研究工作按标书原订计划进行。肿瘤细胞中存在恶性程度极高的肿瘤干细胞 (CSCs)，虽然数量少但它对常规治疗不敏感，当常规治疗杀死其他绝大部分肿瘤细胞后，肿瘤干细胞便反而获得更大生存空间, 快速更新与演进, 飞快生长成为肿瘤转移、复发的罪魁祸首。位于肿瘤边缘、具有干细胞特性并通过EMT获得转移能力的肿瘤细胞为迁移性肿瘤干细胞 (mobile or migrating CSCs)；始终存在于肿瘤分化的区域，维持原发瘤的生长，并能进化衍生出migrating CSCs的肿瘤细胞为原位肿瘤干细胞 (stationary or in situ CSCs)。基于对原位、转移肿瘤干细胞新认识，探讨利用相关信号通路对迁移性肿瘤干细胞进行靶向治疗的可行性。对原位肿瘤干细胞、迁移性肿瘤干细胞、 IL-12工程化MSCs (engi-MSC) 进行系统探讨，发现了基质细胞衍生因子（SDF-1）及其受体CXCR4介导的信号通路在肿瘤转移进程中发挥重要作用，工程化MSCs能够在体内追踪迁徙性肿瘤干细胞并诱导其autophage与apoptosis (图1)。研究发现SDF-1/CXCR4信号调节轴在迁移性肿瘤干细胞的表达活性明显上调，且工程化MSCs能阻断CSCs间 SDF-1/CXCR4介导的信号通路 (图2)，从而揭示其趋化追踪肿瘤干细胞对抗肿瘤转移的相关机制。进一步研究，发现一次性输入工程化MSCs能够在体内追踪迁徙性肿瘤干细胞，其抗肿瘤细胞因子能够连续表达一个月以上。并诱导迁徙中肿瘤干细胞微球整体凋亡 (图3&4）。课题组各成员均较好的完成了计划任务，项目整体已经取得了包括阐明工程化MSC靶向追踪杀伤CSCs及发挥抗肿瘤效应的机制、揭示MSCs具有与肿瘤干细胞相似的迁移、归巢位点的分子机制; 协助建立靶向CSCs新药研发平台等在内的一批重要创新性的研究结果; 开拓一条进展期癌转移的靶向治疗新途径。课题组已先后在 PLoS One; Carcinogenesis; Endocrinology; Cancer Res; J Biol Chem 等国际权威SCI杂志发表相关研究论文5篇以上，相关研究成果已申请专利2项(201010193091.7; 201110080953.X)，培养博士、硕士研究生8名，超额完成了项目原计划三年的的总体任务目标。

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