隔离子cHS4降低逆转录病毒载体导致的靶细胞基因毒性的机制探索

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070452
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    李昌龙
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H08.血液系统
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

遗传病的基因治疗需要将目的基因插入到能再生的干细胞基因组DNA中，并维持转基因的长期稳定表达。逆转录病毒载体是基因治疗遗传性血液病试验中最常用的载体，但是该类载体异位整合于靶细胞基因组中，能导致插入性突变等靶细胞基因毒性（genotoxicity），从而引起靶细胞的异常增生，甚至诱发癌变等灾难性后果。我们以前的研究表明，隔离子cHS4不仅通过保护转基因的表观遗传修饰不受靶细胞染色质位置效应的影响而增强转基因的表达，而且能显著降低逆转录病毒载体引起的靶细胞基因毒性。在以上研究基础上，本项目拟从探索隔离子cHS4是否能阻断逆转录病毒载体的转录通读，以及是否能减轻逆转录病毒载体对插入位点附近的靶细胞染色质表观遗传修饰的影响两个方面，研究cHS4降低载体引起的靶细胞基因毒性的机制。这对完善隔离子cHS4的功能研究和研发更加安全的基因治疗载体治疗遗传性血液病具有重要意义。相关研究国内外未见报道。

结项摘要

遗传病的基因治疗需要将目的基因插入到能再生的干细胞基因组DNA中，并维持转基因的长期稳定表达。逆转录病毒载体是基因治疗遗传性血液病试验中最常用的载体，但是该类载体异位整合于靶细胞基因组中，能导致插入性突变等靶细胞基因毒性（genotoxicity），从而引起靶细胞的异常增生，甚至诱发癌变等灾难性后果。我们以前的研究表明，隔离子cHS4不仅通过保护转基因的表观遗传修饰不受靶细胞染色质位置效应的影响而增强转基因的表达，而且能显著降低逆转录病毒载体引起的靶细胞基因毒性。在以上研究基础上，本项目拟从探索隔离子cHS4是否能阻断逆转录病毒载体的转录通读、异常剪接等基因组基因表达失调以及是否能减轻逆转录病毒载体对插入位点附近的靶细胞染色质表观遗传修饰的影响两个方面，研究cHS4降低载体引起的靶细胞基因毒性的机制。在本课题研究中，我们发现隔离子cHS4能降低载体异常转录本引起的细胞基因表达紊乱，包括载体转录通读和异常剪接。而该隔离子单独并不能直接终止转录功能，提示隔离子cHS4可能通过与其它因子协同作用，阻断异常转录通读和异常剪接。对于病毒整合载体对基因组表观遗传学的影响部分，初步研究表明，逆转录病毒载体以及隔离子cHS4对插入位点附近细胞基因组基因的表观遗传学无明显影响。

项目成果

期刊论文数量（0）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
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    李昌龙;姜生秀;吴昊;李得禄;王多泽
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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