双氢青蒿素通过上调铁结合蛋白自噬性降解诱导膀胱癌细胞铁死亡(ferroptosis)机制的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81702526
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    叶鹏
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Ferroptosis is a kind of iron-dependent programmed cell death reported in recent years. Because it is essentially distinct from apoptosis, so not affected by the machinery of apoptosis resistance. Therefore, the elicitation of ferroptosis is a practicable way to kill malignant cells such as bladder carcinoma, effectively. The results of our previous study showed that artemisinin and dihydroartemisinin (DHA) upregulate intracellular iron pool level by increasing autophagic ferritin degradation, leading to accumulation of lipid ROS, and ultimately induced ferroptosis. The mechanism of DHA increases the autophagy mediated ferritin degradation may be regulated by the activation of transcription factor ATF4 and its downstream targeting autophagy related gene (ATG) and nuclear receptor coactivator 4 (NCOA4). In this study, firstly, we aim to clarify the pathway of DHA induced ATF4 activation; secondly, confirm the ATF4 targeting ATG that are essential in the regulation of ferritin autophagic degradation; elucidate the function of NCOA4 in autophagic ferritin degradation; finally, observe DHA therapeutic effect towards bladder carcinoma and validate the above mechanism in orthotropic murine bladder tumor model experiments. The results of this study can not only reveal the precise mechanism of DHA-induced ferroptosis in bladder carcinoma cells, but also provide a meaningful theoretical basis for the therapy of bladder carcinoma in clinic.
铁死亡(ferroptosis)是近几年报道的铁离子依赖性的细胞死亡方式，因本质上区别于凋亡，故不受凋亡抵抗性机制影响。因此，诱导铁死亡是高效杀灭膀胱癌等恶性肿瘤细胞的可行思路。课题组经前期研究发现，青蒿素及双氢青蒿素(DHA)等洐生物通过上调自噬介导的铁结合蛋白降解提高细胞内铁池水平，促使脂质活性氧蓄积，最终诱发铁死亡。DHA对铁结合蛋白自噬正向调节作用可能是通过激活转录因子ATF4及其转录调控的自噬相关基因(ATG)和核受体共激活因子4(NCOA4)引起的。本项目拟首先明确DHA活化ATF4的具体机制；进一步确定受ATF4转录调控且对铁结合蛋白自噬起关键调控作用的ATG；阐明NCOA4对铁结合蛋白自噬的调节作用；最后通过原位膀胱癌动物模型实验观察DHA治疗效果及验证上述机制。本研究结果不仅能揭示DHA诱导膀胱癌细胞发生铁死亡的具体机制，还将为其应用于膀胱癌临床治疗提供重要理论依据。

结项摘要

铁死亡(ferroptosis)是近几年报道的铁离子依赖性的细胞死亡方式，因本质上区别于凋亡，故不受凋亡抵抗性机制影响，其临床应用价值一直备受期待。因此，诱导铁死亡是高效杀灭膀胱癌等恶性肿瘤细胞的可行思路。课题组经前期研究发现，青蒿素及双氢青蒿素(DHA)等洐生物通过上调自噬介导的铁结合蛋白降解提高细胞内铁池水平，促使脂质活性氧蓄积，最终诱发铁死亡。DHA对铁结合蛋白自噬正向调节作用是通过激活转录因子ATF4及其转录调控的自噬相关基因(ATG)和核受体共激活因子4 (NCOA4)引起的。本项目明确了DHA活化ATF4的机制及主要细胞信号通路；确定了受ATF4转录调控且对铁结合蛋白自噬起关键调控作用的ATGs；阐明了NCOA4对铁结合蛋白自噬的调节作用；最后通过原位膀胱癌动物模型实验观察DHA治疗效果及验证了上述机制。本研究结果不仅能揭示DHA诱导膀胱癌细胞发生铁死亡的具体机制，还将为其应用于膀胱癌临床治疗提供重要理论依据。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Long noncoding RNA ZFPM2-AS1 acts as a miRNA sponge and promotes cell invasion through regulation of miR-139/GDF10 in hepatocellular carcinoma
长非编码 RNA ZFPM2-AS1 在肝细胞癌中充当 miRNA 海绵并通过调节 miR-139/GDF10 促进细胞侵袭
  • DOI：
    10.1186/s13046-020-01664-1
  • 发表时间：
    2020-08-14
  • 期刊：
    JOURNAL OF EXPERIMENTAL & CLINICAL CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    11.3
  • 作者：
    He, Hui;Wang, Yawei;Jin, Shi
  • 通讯作者：
    Jin, Shi

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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