TLR5/NF-κB信号通路介导的CXCL8+ γδT细胞促进神经母细胞瘤EMT的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81802491
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    牟雯君
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Neuroblastoma (NB) is one of the most prevalent extracranial solid tumors in children. Metastasis of tumor cells after epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) presents the biggest obstacle for the NB remedy. Our preliminary data revealed a pathological augment of γδT cells in NB patients. On top of that, there are more CXCL8 releasing γδT cells in NB patients with a positive correlation to the level of tumor cell EMT transition. Transcriptome and quantitative PCR analysis showed that NF-κB and CXCL8 expression were upregulated in PAM-induced expanding γδT cells. PTDC, a NF-κB signaling inhibitor, abolished the CXCL8 synthesis and release from γδT cells. Coculture experiment indicated that CXCL8+γδT cells promote the migration of NB cell lines. Based on our findings, we hypothesize that CXCL8 releasing γδT cells promote tumor cell EMT transition via TLR5/NF-κB signaling pathway, following which a tumor metastasis establishes. The present study will be implemented to understand the underlined mechanism with regards to the role of TLR5/NF-κB signaling in directing CXCL8 expression in γδT cells as well as the effect on the tumor EMT transition. This study will provide useful information for containing progressive NB resulting from tumor cell metastasis.
神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤。肿瘤细胞发生EMT后远端转移，是NB治疗的难点。前期研究证明NB患儿γδT细胞呈现病理性升高。进一步研究表明NB患儿CXCL8+ γδT细胞显著升高，并和肿瘤转移呈正相关。表达谱芯片及qPCR证实CXCL8以及TLR5的表达在NB患儿γδT细胞中特异性上调。加入NF-kB抑制剂PTDC能够抑制γδT细胞中CXCL8合成及分泌。共培养实验表明CXCL8+ γδT细胞促进NB肿瘤细胞系的迁移。基于前期基础，我们猜测γδT细胞可能通过TLR5/NF-κB信号通路增强γδT细胞的CXCL8基因表达及分泌，促进NB细胞发生EMT，成为肿瘤远端转移的先决条件。本课题拟深入研究TLR5/NF-κB信号通路调控γδT细胞分泌CXCL8的分子机制，并进一步验证CXCL8在NB肿瘤EMT中的作用，为遏制NB肿瘤细胞转移提供理论基础。

结项摘要

神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤。肿瘤细胞发生EMT后远端转移，是NB治疗的难点。在前期的研究中我们发现NB患儿CXCL8+ γδT细胞显著升高，并和肿瘤转移呈正相关。目前，γδT细胞分泌CXCL8的分子机制尚不清楚，其对EMT介导神经母细胞瘤发生转移也未见报道。为了深入地探讨上述假说，本课题在文献报道以及前期工作的基础之上，提出γδT细胞促进NB肿瘤转移的机制假说：神经母细胞瘤γδT细胞通过TLR5/NF-κB信号通路，促进CXCL8的分泌，进而促进NB肿瘤细胞发生EMT。我们通过RNA-seq、qPCR、流式细胞术等均证实CXCL8以及TLR5/pNF-κB的表达在NB患儿γδT细胞中特异性上调。我们进一步的研究结果表明，敲减TLR5或加入NF-kB抑制剂PTDC能够抑制γδT细胞中CXCL8合成及分泌。共培养实验表明，γδT细胞通过TLR5/pNF-κB信号通路调控CXCL8的分泌，进而促进NB肿瘤细胞系的迁移。上述研究结果表明γδT细胞通过TLR5/NF-κB信号通路增强γδT细胞的CXCL8基因表达及分泌，促进NB细胞发生EMT，成为肿瘤远端转移的先决条件。本课题的成果将为遏制NB肿瘤细胞转移提供理论基础。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The increased IL-17-producing gamma delta T cells promote tumor cell proliferation and migration in neuroblastoma
神经母细胞瘤中产生IL-17的γδT细胞增加促进肿瘤细胞增殖和迁移
  • DOI：
    10.1016/j.clim.2020.108343
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Clinical Immunology
  • 影响因子：
    8.6
  • 作者：
    Zhang Hui;Chai Wenjia;Yang Wei;Han Wei;Mou Wenjun;Xi Yue;Chen Xi;Wang Hui;Wang Wei;Qin Hong;Wang Huanmin;Ma Xiaoli;Wang Xiaolin;Gui Jingang
  • 通讯作者：
    Gui Jingang
Compound heterozygous DCLRE1C mutations lead to clinically typical Severe Combined Immunodeficiency presenting with Graft Versus Host Disease
复合杂合 DCLRE1C 突变导致临床上典型的严重联合免疫缺陷，表现为移植物抗宿主病
  • DOI：
    10.1007/s00251-021-01219-4
  • 发表时间：
    2021-08-18
  • 期刊：
    IMMUNOGENETICS
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Mou, Wenjun;Gao, Liwei;Gui, Jingang
  • 通讯作者：
    Gui, Jingang
A Novel Homozygous TTC7A Missense Mutation Results in Familial Multiple Intestinal Atresia and Combined Immunodeficiency.
一种新型纯合 TTC7A 错义突变导致家族性多发性肠闭锁和联合免疫缺陷
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2021.759308
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Mou W;Yang S;Guo R;Fu L;Zhang L;Guo W;Du J;He J;Ren Q;Hao C;Gui J;Huang J
  • 通讯作者：
    Huang J

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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