siRNA干扰T-bet表达对移植肾体液性排斥的干预作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81470978
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    73.0万
  • 负责人：
    孙启全
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0507.肾移植
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Humoral rejection(Antibody mediated rejection,AMR) is the most important cause for renal allograft function lost. However, the available therapeutic effect is barely satisfactory. Our preliminary work found that T-bet (T box expressed in T cells) expression was significantly elevated in intraglomerular and peritubular capillaries, and strongly positively correlates with lymphocyte infiltration quantity and steroid bonus theraphy reaction during acute or chronic AMR, which suggested that T-bet played a key role in the AMR pathogenisis and may act as a novel therapeutic target. Related studies had confirmed suppression of T-bet expression can prolong allogeneic skin grafts survival time, which strongly suggests down-regulating T-bet expressiong is an effective new strategy for treating acute and chronic AMR. This study will be performed to clarify the therapeutic effects of down-regulating T-bet expression by siRNA interference in acute and chronic mouse renal allograft AMR, respectively. The mechanism will be further investigated from aspects of cellular immunity, transcription factors, cytokines, antibody production and complement deposition. This study will find a new treatment for renal AMR and further improve understandings aout the pathogenesis of AMR.
体液性排斥（抗体介导的排斥，AMR）是影响移植肾远期存活最重要的原因，现有的治疗手段效果尚不理想。我们的前期工作发现，无论是急性还是慢性AMR，T-bet在移植肾肾小球毛细血管和肾小管周围毛细血管内的表达均显著升高，并且同淋巴细胞浸润数量和对激素治疗的反应显著相关。说明T-bet在AMR的发生机制中起了重要的作用，有可能成为治疗的新靶点。有研究已证实抑制T-bet表达能延长同种异基因皮肤移植物存活时间，强烈提示下调T-bet表达是治疗AMR的有效新策略。本项目将分别在小鼠肾移植模型中观察siRNA干扰下调受体T-bet表达对急性AMR和慢性排斥的干预效果，并从细胞免疫、转录因子、细胞因子、抗体产生、补体沉积等方面入手，对下调T-bet表达干预移植肾AMR的具体机制进行分析研究。该研究将为AMR的治疗找到一个新的治疗手段，并能进一步完善对AMR发病机制的认识。

结项摘要

体液性排斥（AMR）是影响移植肾存活的主要原因，本项目围绕AMR进行深入研究，取得一系列原创性成果。资助期间共发表SCI学术论文9篇，其中高水平论文5篇（IF＞5），包括Am J Transplant （IF 6.493） 2篇、 EBioMedicine （IF 6.183）1 篇、 Front Immunol （IF 5.511） 2篇；相应研究成果申请国内发明专利4项。项目负责人学术水平得到国内外同行认可，获选2018年国家科技部创新人才推进计划中青年科技创新领军人才、2018年广东省医学领军人才、2015年“广东特支计划”科技创新领军人才，当选国际肾脏病学会（ISN）青年工作委员会委员、Task Force委员会委员、北亚与区域委员会委员，亚太肾脏病学会（APSN）继续教育委员会委员，中华医学会器官移植学分会第七届委员会青年委员会副主任委员和第八届全国委员。并应邀担任Transplantation等三本国际期刊编委，SCI期刊Clinical & Developmental Immunology移植特刊客座主编，举办4次国际级学术会议“移植肾脏病岭南论坛”，获得业内一致好评。主要研究成果包括：改良了小鼠移植肾AMR模型，使其更接近临床特点和具有更好的实用性；证实了申报书中“体液性排斥中Th1（T-bet）→IFN-γ→M1型巨噬细胞活化可能是其重要损伤机制通路”的科学假设；发现雷公藤甲素和TGF-β诱导产生的调节性T细胞（iTreg）可以减轻AMR；利用靶向微泡技术实现了C4d的无创、定量检测，从而实现AMR的无创诊断；利用供体来源的线粒体DNA（mtDNA）水平评估肾移植术后患者预后；证实骨髓来源的间充质干细胞（MSC）用于临床排斥的防治具有很好的安全性和可行性；阐述了临床上捐献模式的特点和移植肾功能延迟恢复的评价新体系。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Noninvasive and quantitative measurement of C4d deposition for the diagnosis of antibody-mediated cardiac allograft rejection.
C4d 沉积的无创定量测量用于诊断抗体介导的同种异体心脏移植排斥反应
  • DOI：
    10.1016/j.ebiom.2018.10.061
  • 发表时间：
    2018-11
  • 期刊：
    EBioMedicine
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Liao T;Liu X;Ren J;Zhang H;Zheng H;Li X;Zhang Y;Han F;Yin T;Sun Q
  • 通讯作者：
    Sun Q
Donation after brain death followed by circulatory death, a novel donation pattern, confers comparable renal allograft outcomes with donation after brain death.
脑死亡后循环死亡后的捐献是一种新颖的捐献模式，其肾同种异体移植结果与脑死亡后的捐献相当
  • DOI：
    10.1186/s12882-018-0972-8
  • 发表时间：
    2018-07-04
  • 期刊：
    BMC nephrology
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Sun Q;Zhou H;Cao R;Lin M;Hua X;Hong L;Huang Z;Na N;Cai R;Wang G;Meng F;Sun Q
  • 通讯作者：
    Sun Q
Noninvasive quantification of intrarenal allograft C4d deposition with targeted ultrasound imaging
通过靶向超声成像对肾内同种异体移植物 C4d 沉积进行无创定量
  • DOI：
    10.1111/ajt.15105
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Liao, Tao;Zhang, Yannan;Sun, Qiquan
  • 通讯作者：
    Sun, Qiquan
Donor Plasma Mitochondrial DNA Is Correlated with Posttransplant Renal Allograft Function
供体血浆线粒体 DNA 与移植后肾同种异体移植功能相关
  • DOI：
    10.1097/tp.0000000000002598
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Han, Fei;Wan, Shaogui;Sun, Qiquan
  • 通讯作者：
    Sun, Qiquan
Triptolide inhibits donor-specific antibody production and attenuates mixed antibody-mediated renal allograft injury
雷公藤甲素抑制供体特异性抗体的产生并减轻混合抗体介导的同种异体肾移植损伤
  • DOI：
    10.1111/ajt.14602
  • 发表时间：
    2018-05-01
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Zhao, Daqiang;Li, Siwen;Sun, Qiquan
  • 通讯作者：
    Sun, Qiquan

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    吴迪;孙启全
  • 通讯作者：
    孙启全

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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