SIRT7在前列腺癌雄激素代谢中的功能和机制研究

Prostate cancer is the fastest growing cancer in incidence and mortality in man in China. Androgen activates the androgen receptor (AR) pathway to maintain the proliferation of prostate cancer cells. Consequently, the biosynthesis pathway of androgen is regarded as the therapeutic target of prostate cancer. Mining the public database, SIRT7 is highly expressed in tumor samples，which is an unfavourable prognostic marker of prostate cancer. And we have found that deacetylase SIRT7 knockdown could inhibit the androgen metabolism and downregulate the expression of AR target genes. This proposal is dedicated to reveal the function、mechanisms and clinical significance of SIRT7 in androgen metabolism; to investigate the physiological and pathological roles of SIRT7 in prostate cancer; and to establish the correlations between SIRT7 and tumor progression or prognosis. The results from this project would perfect the androgen metabolic mechanism and provide novel biomarkers or therapeutic targets for prostate cancer clinical treatment.

前列腺癌是中国男性中发病率和死亡率增长最快的肿瘤。雄激素激活雄激素受体（androgen receptor, AR）信号通路维持前列腺癌细胞的生长。因此，雄激素合成途径是临床治疗的重要靶标。申请人前期工作利用公共数据库发现去乙酰化酶SIRT7在前列腺癌组织中高表达，且其表达与患者预后负相关。同时申请人发现沉默SIRT7的表达可以抑制前列腺癌细胞的雄激素代谢，导致AR靶基因表达下调。本项目关注SIRT7在雄激素代谢中的功能、机制和临床相关性。本项目将利用雄激素代谢检测系统，研究SIRT7对雄激素合成路径影响及分子机制；利用前列腺癌细胞系和动物模型，研究SIRT7相关激素代谢在前列腺癌中的生理病理功能；利用临床样本及公共数据库，提供SIRT7及其相应调节机制与前列腺癌病情进展相关的临床证据。项目相关成果将揭示雄激素代谢调控的新机制，为前列腺癌的临床诊疗提供新的生物标记物和药物靶点。

精氨酸甲基化是一种普遍存在且重要的蛋白质翻译后修饰，转录因子、代谢酶和染色质重塑因子等蛋白质均可被精氨酸甲基化修饰。蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT催化底物蛋白质形成甲基化修饰。研究报道肿瘤组织中的PRMT表达异常，导致蛋白质甲基化水平紊乱，进而调控肿瘤发生发展。深入研究精氨酸甲基化有助于揭示肿瘤进展机制和治疗靶点。FUBP1是FBP家族的成员，参与调控基因表达、RNA稳定性和蛋白质翻译等生物学过程。FUBP1与肿瘤的发生发展密切相关。研究报道，FUBP1通过上调c-myc基因转录表达，促进乳腺癌进展。FUBP1还可与转录因子RUNX1结合，促进c-Kit表达，进而加强细胞增殖。FUBP1在肝癌组织中高表达，通过促进细胞周期抑制因子和抗凋亡基因表达，抑制肝癌细胞凋亡，促进肝癌发生发展。因此，FUBP1是潜在的肿瘤诊疗标记物和靶点。团队通过检索公共数据库发现，FUBP1表达高低与前列腺癌患者预后相关，且质谱数据显示FUBP1被精氨酸甲基化修饰。基于此，本项目围绕FUBP1和精氨酸甲基化FUBP1在前列腺癌发生发展中的作用和分子机制展开研究。我们主要的发现有①FUBP1在前列腺癌中发挥促癌作用，且第359/361/363位精氨酸存在单甲基化和对称性二甲基化修饰；②精氨酸甲基转移酶PRMT5结合并催化FUBP1发生甲基化修饰；③BRD4通过促进MTAP和PRMT5表达，上调PRMT5蛋白水平和活性，从而增强FUBP1甲基化；④FUBP1精氨酸甲基化修饰促进前列腺癌细胞增殖；⑤借助FUBP1甲基化位点突变小鼠和前列腺癌自发动物模型发现，FUBP1甲基化缺失抑制前列腺癌发生发展；⑥分析临床样本发现，FUBP1、甲基化FUBP1和PRMT5在前列腺癌组织中高表达，且与患者预后相关；⑦使用新型纳米材料包裹的特异性肽段干预甲基化FUBP1，进而抑制前列腺癌细胞增殖。综上所述，研究成果阐述了FUBP1在前列腺癌发生发展中的作用和分子机制，为前列腺癌临床诊疗提供了新的靶点和治疗方案。

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