基于主-客体作用构建一体化小分子探针对脑中多种重要氨基酸的多通道同时检测

Amino acids play an important role in various physiological activities, and their content changes are closely related to various diseases. At present, among the commonly used methods of amino acid detection, the spectroscopy method has better application prospects because of its advantages in intuitiveness, sensitivity, non-contacting and higher spatial and temporal resolution. However, the spectral detection methods that have been developed so far still have some significant limitations. This project intends to design an all-in-one sensor to achieve high-throughput, high-resolution, and simultaneous detection of various important amino acids in the organism. By taking advantage of the host-guest interactions between a novel macrocyclic compound and amino acids, multi-response to amino acids with different structures and functions (including multiple hydrogen bonds, configurations, sizes, π-π effects, pH, charge, chirality, etc.), as well as multi-channel spectral output signals (including absorption spectrum signals, circular dichroic chiral signals, multi-channel fluorescence signals, etc.) were achieved. On this basis, the simultaneous detection of various important amino acids in biological systems, such as cerebrospinal fluid, can be realized by comprehensive analysis of the output signals. The correlation between the contents/distribution changes of these amino acid and the development process of neurodegenerative diseases was also explored, which may deepen the understanding of the molecular level of neurological diseases.

氨基酸在各种生理活动中扮演着重要的角色，其含量变化与多种疾病密切相关。目前，在常用的氨基酸检测手段中光谱法由于具有更好的直观性、灵敏性、非接触性和更高的时空分辨率等优点，因此具有更好的应用前景。但目前已开发的光谱检测方法仍有很大局限性。本项目拟设计一种一体化小分子探针（All-in-one Sensor）来实现生物体内多种重要氨基酸的高通量、高分辨同时检测。利用全新设计的大环类探针分子与氨基酸分子之间的主-客体相互作用实现对不同结构和功能的氨基酸分子的多重响应性（包括多重氢键、构型、尺寸、π-π作用、pH、电荷、手性等），以及多通道光谱信号输出（包括吸收光谱信号、圆二色手性信号和多通道荧光信号等）。在此基础上，通过综合分析复杂的相关信号，实现生物复杂环境如脑脊液中多种重要氨基酸的同时检测，并探索其含量和分布的变化与神经退行性疾病发展过程的相关性，从而促进对神经退行性疾病的认知、预防和治疗。

氨基酸是合成多肽、蛋白质、荷尔蒙、维生素和生物胺类所必需的有机物，在各种生理活动中扮演着重要的角色。尤其是在中枢神经系统中，氨基酸及其衍生物作为神经递质和神经调质参与神经传递过程，其含量异常与多种神经系统疾病密切相关。然而，由于生物体内环境复杂，且天然氨基酸在结构和反应活性上高度相似，因此如何高选择性地对生物体中的氨基酸进行检测仍然是一个巨大的挑战。本项目针对生物体中多种重要氨基酸的检测的关键科学问题，通过设计化学反应型和超分子竞争型两种策略来构建了一系列分子荧光探针，实现了对多种重要氨基酸的荧光检测与成像分析。首先，通过多反应位点设计，利用探针与多种含巯基氨基酸之间的反应机理、反应时间和发射波长等方面的差异，实现了单一小分子对半胱氨酸、高半胱氨酸和谷胱甘肽等三种含巯基氨基酸的同时检测。其次，设计了指示剂取代型超分子探针，通过调控主-客体之间的结合常数，实现了对苯丙氨酸的高选择性检测。此外，通过特异性官能团的设计，成功地构建了基于荧光共振能量转移机制的比率型荧光探针，实现了在氨基酸相互转化过程中扮演重要角色的生物酶（如，单胺氧化酶、蛋氨酸亚砜还原酶）的定量检测。该项目的研究为氨基酸类物质的高选择性、高通量检测提供了分子工具和探针设计策略，对于理解氨基酸在细胞及生物体中的生理功能以及相关疾病的分子机制等都具有重要的意义。

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