TGF beta 1在噪声损伤后耳蜗微循环PC细胞纤维化中的作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81800906
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    21.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1404.听觉异常与平衡障碍
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

There are plentiful Pericytes (PC) in the inner ear microcirculation, but the physiological functions and pathological mechanisms of it are not clear. Many studies indicated that the fibrosis of PC might be the pathomechanism of lots of common disease (such as myocardial infarction, cerebral stroke and so on). Our previous study showed that PC protruded from the capillary wall and detached from it in the mouse after noise exposure, then the migrated PC relocated near the microvascular wall. So the permeability of capillary boosted, damage of blood labyrinth barrier occurred which led to the disorder of cochlear microenvironment. PDGF-BB signaling pathway played key role in this process. However, the state of migrated PC and the effect on microcirculation has been unknown. Therefore, thin and open vessel windows for intra-vital fluorescence imaging of mouse cochlear blood flow, 3D co-culture of strial vascularis cells, and other in vitro, in vivo models will be used to observe the morphology of PC and microcirculation before and after noise exposure. Related factors and the relationships between them will also be detected. The proposed studies are designed to investigate whether PC-to-myofibroblast transition is included in the pathological process of noise induced hearing loss, identify the main signaling system in it, especially focus on TGF beat 1. In order to develop the remedial therapy, the antagonist will be used to inhibit the process of PC fibrosis. A specific goal of this study is to determine whether cochlear PC from the neonatal mouse can be utilized as stem cells in repair of loud sound damaged vessels and for restoration of microcirculation and auditory function. The results generated from this proposal will not only advance our understanding of loud sound induced vascular damage but also lay the foundation for prevention and remedial therapy of it.
内耳微循环中有大量周细胞(Pericyte, PC),但我们对其生理及病理机制却知之甚少。PC细胞的纤维化是很多疾病的病理基础,如心梗、脑梗等。申请人的前期研究发现噪声损伤后的小鼠内耳微循环中PC细胞会发生突起、脱落并迁移至血管周围,从而导致血迷路屏障破坏,引发内耳微环境紊乱。此过程主要由PDGF-BB及其信号传导通路介导。但迁移后PC细胞的情况及其对微循环的影响都尚未阐明。为此,我们计划应用小鼠活体耳蜗开窗、3D细胞培养等各种在体、离体方法来观察噪声前、后微循环和PC细胞的变化,各相关因子情况及其与周围组织的关系。明确在噪声致聋中是否存在PC细胞纤维化及其对微循环的影响,确定主要信号传导途径,重点关注TGF beta 1,并尝试应用拮抗剂来抑制此过程。确定新鲜幼鼠PC细胞是否可作为干细胞来修复受损的微循环并恢复听力。这不仅会加深我们对噪声致聋机制的认识,还可能成为研发防治手段的基础。

结项摘要

内耳微循环中有大量周细胞(Pericyte, PC),但我们对其生理及病理机制却知之甚少。PC细胞的纤维化是很多疾病的病理基础,如心梗、脑梗等。本研究应用小鼠活体耳蜗开窗、3D细胞培养等各种在体、离体方法来观察噪声前、后微循环和PC细胞的变化。结果发现噪声损伤后的小鼠内耳微循环中PC细胞会发生突起、脱落并迁移至血管周围,转化成肌纤维母细胞,并使组织发生纤维化,造成微循环闭锁,从而导致血迷路屏障破坏,引发内耳微环境紊乱,最终导致听力损失。此过程主要由TGF-β1信号传导通路介导,噪声后2周的小鼠内耳血管纹组织中TGF-β1的mRNA和蛋白表达量显著增加。应用TGF-β1的特异性受体拮抗剂可减轻此转变的比例。离体培养的PC细胞实验也显示,在细胞培养基中逐渐增加TGF-β1活性蛋白的浓度,可以使PC-肌纤维母细胞的转变比例增加。3D细胞培养模型和小鼠活体实验表明,转变后的肌纤维母细胞可使大量的细胞外基质蛋白沉积于血管周围,包括胶原蛋白IV(Collagen IV)、Laminin等,逐渐导致组织发生纤维化改变,血管网络密度减低,功能退化,部分血管闭锁。我们还将新鲜幼鼠PC细胞和AAV1-VEGF-A转染后的PC细胞通过半规管注射的方法导入内耳,将其作为干细胞来修复噪声损伤的血管纹结构。通过小鼠活体耳蜗外侧壁开窗技术,我们观察到在噪声损伤后血管纹会出现血流量下降,血管密度降低。而干细胞和基因治疗后血流量会明显改善,同时蜗内电位和听力功能都有部分恢复。本研究的结果不仅进一步阐明了噪声导致的内耳微循环障碍及修复的具体机制,而且有助于我们开发能够应用于噪声性聋临床治疗的有效方法。这对其他内耳疾病(如老年性聋、药物性聋、突发性聋等)的微循环障碍发生机制和临床治疗研究也有一定的促进作用。

项目成果

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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