FAPα酶激活式前药Z-GP-DAVLBH靶向BM-MSCs抑制三阴性乳腺癌肺转移作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81803566
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    陈敏锋
  • 依托单位：
    暨南大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Metastasis is the major cause of cancer related death for patients with triple negative breast cancer (TNBC), however, effective drugs for the treatment of TNBC is unavailable so far. Bone marrow-mesenchymal stem cells (BM-MSCs) play an important role in metastasis of TNBC, therefore selective targeting BM-MSCs may be an effective approach to inhibit the metastasis of TNBC. The enzyme activated prodrug strategy improves the targeting efficiency of chemotherapy drugs in cells expressing the enzyme. Since fibroblast activation protein-alpha (FAPα) is overexpressed in BM-MSCs, our group designed and synthesized an FAPα-activated vinblastine prodrug, Z-GP-DAVLBH, in order to achieve targeted killing BM-MSCs to inhibit the metastasis of TNBC. Our preliminary study showed that Z-GP-DAVLBH could selectively kill BM-MSCs in vitro and inhibit lung metastasis of TNBC cell line MDA-MB-231 in vivo. Based on these results, using three dimensional co-culture systems of BM-MSCs/MDA-MB-231 in vitro and orthotopic xenografts, this proposal aims to further investigate the effects and the underlying mechanisms of Z-GP-DAVLBH targeting BM-MSCs in an FAPα dependent manner to inhibit TNBC metastasis. This study will provide scientific rationales for the development of Z-GP-DAVLBH as a therapeutic strategy in the treatment of TNBC.
肿瘤转移是三阴性乳腺癌(TNBC)患者死亡的主要原因，迄今临床上仍缺乏治疗TNBC的有效药物。骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)是促进TNBC转移的关键因素，因此选择性杀伤BM-MSCs可能是抑制TNBC转移的有效途径。酶激活式前药策略可提高母药对酶表达细胞的靶向性，基于BM-MSCs高表达FAPα，本课题组设计并合成FAPα酶激活式长春碱前药Z-GP-DAVLBH，以期靶向杀伤BM-MSCs从而抑制TNBC转移。前期研究发现该前药可在体外选择性杀伤BM-MSCs，在体内抑制TNBC细胞MDA-MB-231肺转移。本项目拟在前期工作的基础上，利用BM-MSCs/MDA-MB-231体外3D共培养系统和原位移植瘤模型，研究Z-GP-DAVLBH依赖于FAPα靶向BM-MSCs从而抑制TNBC转移的作用及机制，为把Z-GP-DAVLBH发展成为临床抗TNBC药物提供科学依据。

结项摘要

肿瘤转移是三阴性乳腺癌(TNBC)患者死亡的主要原因。骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells, BM-MSCs)具有向肿瘤组织的趋向性，可通过与肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)的相互作用从而转化为肿瘤相关间充质基质细胞(tumor-associated mesenchymal stromal cells, TA-MSCs)，促进TNBC的转移。然而，其潜在的分子机制复杂且不明确，目前仍缺乏通过消除TA-MSCs抑制肿瘤转移的有效策略。在本项目研究中，我们发现TA-MSCs高表达成纤维细胞激活蛋白α (FAPα)，促使TA-MSCs分泌多种趋化因子，促进趋化因子受体2 (CCR2)+ TAM招募，促进TAM极化为M2表型，从而促进TNBC肺转移。FAPα酶激活的长春碱前药Z-GP-DAVLBH诱导FAPα+ TA-MSC凋亡，显著抑制CCR2+ TAM招募和极化，从而抑制TNBC细胞原位异种移植和患者来源的异种移植瘤的肺转移。本项目揭示了FAP α在介导TA-MSCs诱导TNBC转移中的重要作用，同时表明利用FAPα酶激活的前药靶向TA-MSCs是一种潜在的抗TNBC转移的治疗策略。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（5）
Perivascular cell-derived extracellular vesicles stimulate colorectal cancer revascularization after withdrawal of antiangiogenic drugs.
血管周围细胞衍生的细胞外囊泡在停用抗血管生成药物后刺激结直肠癌血运重建
  • DOI：
    10.1002/jev2.12096
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Journal of extracellular vesicles
  • 影响因子：
    16
  • 作者：
    Huang M;Chen M;Qi M;Ye G;Pan J;Shi C;Yang Y;Zhao L;Mo X;Zhang Y;Li Y;Zhong J;Lu W;Li X;Zhang J;Lin J;Luo L;Liu T;Tang PM;Hong A;Cao Y;Ye W;Zhang D
  • 通讯作者：
    Zhang D
3′-Oxo-tabernaelegantine A (OTNA) selectively relaxes pulmonary arteries by inhibiting AhR
  • DOI：
    10.1016/j.phymed.2021.153751
  • 发表时间：
    2021-09-23
  • 期刊：
    PHYTOMEDICINE
  • 影响因子：
    7.9
  • 作者：
    Long，Pei;Li，Yong;Zhang，Dongmei
  • 通讯作者：
    Zhang，Dongmei
Notoginsenoside R1 activates the Ang2/Tie2 pathway to promote angiogenesis
三七皂苷R1激活Ang2/Tie2通路促进血管生成
  • DOI：
    10.1016/j.phymed.2020.153302
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Phytomedicine
  • 影响因子：
    7.9
  • 作者：
    Zhong Jincheng;Lu Weijin;Zhang Jiayan;Huang Maohua;Lyu Wenyu;Ye Geni;Deng Lijuan;Chen Minfeng;Yao Nan;Li Yong;Liu Guanping;Liang Yunfei;Fu Jingwen;Zhang Dongmei;Ye Wencai
  • 通讯作者：
    Ye Wencai
The Tumor Vessel Targeting Strategy: A Double-Edged Sword in Tumor Metastasis
肿瘤血管靶向策略：肿瘤转移的双刃剑
  • DOI：
    10.3390/cells8121602
  • 发表时间：
    2019-12-01
  • 期刊：
    CELLS
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Li, Xiaobo;Li, Yong;Zhang, Dongmei
  • 通讯作者：
    Zhang, Dongmei
Discovery of a novel EGFR ligand DPBA that degrades EGFR and suppresses EGFR-positive NSCLC growth.
发现一种新型 EGFR 配体 DPBA，可降解 EGFR 并抑制 EGFR 阳性 NSCLC 生长
  • DOI：
    10.1038/s41392-020-00251-2
  • 发表时间：
    2020-10-09
  • 期刊：
    Signal transduction and targeted therapy
  • 影响因子：
    39.3
  • 作者：
    Yao N;Wang CR;Liu MQ;Li YJ;Chen WM;Li ZQ;Qi Q;Lu JJ;Fan CL;Chen MF;Qi M;Li XB;Hong J;Zhang DM;Ye WC
  • 通讯作者：
    Ye WC

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沙蟾毒精抑制血管生成的作用
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  • 期刊：
    药学学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    刘俊珊;张冬梅;陈敏锋;李满妹;罗青岛;栗原博;叶文才
  • 通讯作者：
    叶文才

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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