TLR2/NOD2在内毒素致敏巨噬细胞对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌反应性中的作用及其机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81101443
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    杨涛
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    H1601.脓毒症
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

革兰氏阳性（G+）菌体外促炎作用显著弱于G-菌，但G+菌脓毒症炎症反应严重程度及致死率却与G-菌脓毒症相当。已知许多G+菌脓毒症患者会合并内毒素血症，而我们也发现LPS可以使巨噬细胞中识别G+菌胞壁成分的模式受体TLR2和NOD2表达增多、同时增强巨噬细胞对G+菌反应性（致敏作用）；此外LPS与NOD2特异性配体可以协同诱导TLR2和NOD2表达。故我们推测：在LPS诱导NOD2和TLR2表达的基础上，NOD2的激活又可显著增强LPS的上述作用，从而使巨噬细胞对后续G+菌刺激的反应性进一步放大，这可能是LPS增强机体对G+菌敏感性、使得G+菌脓毒症病死率居高不下的关键原因。本项目拟首先明确TLR2和NOD2在LPS致敏巨噬细胞对G+菌反应性过程中的关键作用；然后我们将证实LPS和NOD2特异性配体可通过不同信号途径促使NFκB转录激活，这可能是他们协同诱导TLR2和NOD2表达的主要机制。

结项摘要

内毒素LPS可以显著增强机体对革兰氏阳性（gram-positive, G+）菌的敏感性（致敏作用），这可能是临床上很多G+菌脓毒症的病原菌本身致病性不强、但致死率却很高的原因之一。我们前期研究显示，LPS诱导TLR2和NOD2表达的作用可能是其致敏机体对G+菌反应性的重要机制之一。本研究以此为基础，采用在对巨噬细胞TLR2和NOD2分别进行干扰后检测细胞对LPS的致敏作用。同时，采用TLR2特异性激动剂和NOD2特异性激动剂，研究不同信号通路在LPS诱导细胞损伤中的作用，评价是否TLR2与NOD2在其中起到协同作用。此外，在体实验中，通过尾静脉注射干扰慢病毒，在体研究TLR2和NOD2在LPS诱导损伤中的作用。.我们研究发现，对小鼠巨噬细胞TLR2和NOD2分别进行基因沉默后，LPS的致敏作用显著受到抑制，表现为NO和炎症因子产生下降。此外，采用TLR2特异性激动剂和NOD2特异性激动剂进行的研究发现，CaM-NAFT1、MyD88-IRAK→NFB和MAPKs→AP-1信号通路参与TLR2和NOD2介导的LPS对细胞的损伤作用。在体动物实验也证实，TLR2和NOD2在LPS诱导的器官损伤中发挥了重要的作用，因为给予TLR2和NOD2干扰后小鼠LPS诱导的组织损伤显著缓解。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂sivelestat和氧自由基清除剂edaravone在内毒素诱导的大鼠肺损伤中的协同效应研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Inflammation Research
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    杨涛
  • 通讯作者：
    杨涛
Combined effects of a neutrophil elastase inhibitor (sivelestat sodium) and a free radical scavenger (edaravone) on lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats
中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（西维来司他钠）和自由基清除剂（依达拉奉）对脂多糖诱导的大鼠急性肺损伤的联合作用
  • DOI：
    10.1007/s00011-012-0445-7
  • 发表时间：
    2012-04
  • 期刊：
    Inflammation Research
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Sun, Lulu;Zhu, Xiaoyan;Li, Jinbao;Wang, Jiafeng;Chen, Hui;Bao, Rui;Deng, Xiaoming;Hou, Jiong;Liu, Yujian
  • 通讯作者：
    Liu, Yujian
Retrograde Light-guided Laryngoscopy for Tracheal Intubation Clinical Practice and Comparison with Conventional Direct Laryngoscopy
逆行光导喉镜气管插管临床实践及与传统直接喉镜的比较
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    ANESTHESIOLOGY
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Yang, Tao;Hou, Jiong;Li, Jinbao;Zhang, Xu;Zhu, Xiaoyan;Ni, Wen;Mao, Yanfei;Deng, Xiaoming
  • 通讯作者：
    Deng, Xiaoming
span style=font-family:Times New Roman,serif;font-size:10.5pt;Purinergic signaling on leukocytes infiltrating the LPS-injured lung./span
浸润 LPS 损伤肺部的白细胞上的嘌呤能信号传导。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Daniela Friebe;Tao Yang;Timo Schmidt;Nadine Borg;Bodo Steckel;Zhaoping Ding;Jurgen Schrader
  • 通讯作者：
    Jurgen Schrader

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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