新型FGFR/EGFR双靶点不可逆抑制剂的设计、合成及生物活性研究

Irreversible tyrosine kinase inhibitors have received extensive attention due to their high affinity, high selectivity, and anti-drug resistance, and has become one of the hot research areas for the development of antitumor drugs. The abundant of cysteines serving as potential covalent binding sites, within the active pockets of fibroblast growth factor receptor (FGFR) and epidermal growth factor receptor (EGFR), makes it possible for designing irreversible inhibitors. In addition, due to compensatory effect of FGFR and EGFR signal pathways, dual inhibition of the two targets simultaneously can also overcome drug resistance for small molecules. Thus, dual target irreversible inhibitors have more advantages in activity, selectivity, and anti-drug resistance. Based on the potential irreversible lead CI-1 (FGFR IC50 < 40 nM, EGFR IC50 = 134.4 nM), we will design and synthesize a novel series of dual target irreversible inhibitors and determine their biological activities, aiming to discover novel dual target irreversible inhibitors of excellent activity, good pharmacokinetic properties, and anti-drug resistance, which will provide a foundation for obtaining proprietary anti-cancer candidates in the future.

不可逆酪氨酸激酶抑制剂因其高亲和力、高选择性及抗耐药性受到广泛关注，已成为抗肿瘤药物研发的热门领域之一。成纤维素生长因子受体（FGFR）与表皮生长因子受体（EGFR）活性口袋区域富含多个半胱氨酸，存在多个潜在共价结合位点，使其不可逆抑制剂的设计成为可能。此外，由于通路代偿的影响，同时抑制FGFR和EGFR也同样有利于克服小分子耐药性。因此，双靶点不可逆抑制剂在活性、选择性、抗耐药性等方面都更具优势。本研究将以前期获得的双靶点潜在不可逆抑制剂先导化合物CI-1（FGFR IC50 < 40 nM，EGFR IC50 = 134.4 nM ）为基础，采用合理药物设计的手段对其结构进行优化改造。设计合成一类新型双靶点不可逆抑制剂，并进行系列生物活性研究，以期发现结构新颖、活性优良、药代动力学性质良好且具备抗耐药能力的双靶点不可逆抑制剂，为获得具有自主知识产权的抗肿瘤临床候选药物奠定基础。

恶性肿瘤已经成为我国死亡率最高的疾病之一，且发病率正逐年上升，严重影响我国人民的生命健康。其中，肝细胞癌（HCC）是一种诱因复杂的癌症，具有多种遗传和表观遗传变化。研究表明，FGF19/FGFR4信号异常与HCC密切相关，抑制成纤维细胞生长因子4（FGFR4）在HCC的治疗中显示出较大潜力。研究发现FGFR4和表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶家族中两个信号通路代偿的靶点，开发FGFR4/EGFR双靶点抑制剂对HCC的治疗具有重要意义。此外，与可逆性激酶抑制剂相比，不可逆性抑制剂具有诸多独特优势，可克服可逆抑制剂产生的选择性差、药效不够强烈和持久、易引发耐药性等缺点。本项目利用基于碎片药物设计、分子对接、人工智能等合理药物设计手段，有目的地进行先导化合物的结构修饰优化，并从设计、合成及生物活性评价三个层面评估了其抗肿瘤活性，获得了2类具有潜力的新型FGFR4/EGFR双靶点不可逆抑制剂，为最终获得具有突出抗肿瘤活性的新颖化合物奠定基础。同时，在不可逆抑制剂药物设计方法学方面，从分子对接、机器学习等方面进行了建模研究，为FGFR4/EGFR双靶点不可逆抑制剂的合理设计提供了理论指导。主要包括：1）基于多个激酶晶体结构的分子对接性能评估研究； 2）基于机器学习方法构建药物代谢动力学参数预测模型；3）基于多种人工智能算法构建FGFR4和EGFR抑制剂的活性预测模型等。整体来看，本项目建立了一套基于“不可逆药物设计－类药性筛选－化学合成－生物学评价”的研究模式，该模式为共价药物研发的创新平台构建奠定了良好基础，同时为开发具有自主知识产权的抗肿瘤临床候选药物提供理论和实践基础。

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