纤维蛋白原影响内皮祖细胞的钙信号通路及其在慢性血栓栓塞性肺动脉高压发生中的作用

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81270117
项目类别：
面上项目
资助金额：
70.0万
负责人：
万钧
依托单位：
首都医科大学
学科分类：
H0107.肺循环与肺血管疾病
结题年份：
2016
批准年份：
2012
项目状态：
已结题
起止时间：
2013-01-01 至2016-12-31

项目参与者：
杨媛华； JasonX·-J·Yuan；王晓娟；缪冉；郭丽娟；卢丽瑾；赖丽仁；
关键词：
内皮祖细胞肺栓塞钙通道肺动脉高压

项目摘要

Chronic thromboembolism pulmonary hypertension (CTEPH) is a fatal complication of pulmonary embolism (PE) in which fibrin is resistant to lysis. Fibrin can modulate Ca2+ signaling and promote proliferation in smooth muscle cells. Endothelial progenitor cells (EPC) play important role in vascular endothelium reparation. In our previous study we found acute pulmonary embolism mobilize EPC in bone marrow. Other researches suggested the identification of putative endothelial progenitor cells in endarterectomized tissue of patients with CTEPH. On these grounds, we get hypothesis: fibrinogen and fibrin from CTEPH patients enhance proliferation, differentiation and migration of EPC through upregulation of Ca2+ signaling； chronic exposure to fibrinogen and fibrin of EPC is one of pathogenesis in CTEPH. We will study the functional changes of EPC with the treatment of fibrinogen and fibrin from normal, pulmonary embolism and CTEPH patients, and observe the regulation of Ca2+ signaling. And through mice PE model we will verify the role of EPC with chronic exposure of fibrinogen and fibrin in CTEPH. Our research will be helpful in exploring the role of EPC in CTEPH and new target in prevention and treatment of CTEPH.

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是一种致死性疾病，肺栓塞反复发作是其高危易患因素；在CTEPH患者血管新生内膜检出内皮祖细胞（EPC）；Ca2+通道与EPC的增殖分化密切相关；纤维蛋白原、纤维蛋白可上调细胞Ca2+信号通路。EPC与纤维蛋白原、纤维蛋白长期接触，功能有何变化？在CTEPH病程中起修复或致病作用？均不明确。因此我们提出假设：纤维蛋白原、纤维蛋白上调EPC中Ca2+信号通路表达与功能，引起肺血管重构，导致肺动脉高压。我们将分离正常人群、肺栓塞、CTEPH来源纤维蛋白原、纤维蛋白干预EPC功能，观察Ca2+通道变化以及两者的关联，通过动物模型验证EPC在CTEPH发病中的作用。CTEPH治疗手段有限，深入认识其细胞和分子发病机制，针对易患人群及早预防是其重要防治途径。本研究着眼于肺血栓微环境，深入认识CTEPH的发病机制，为CTEPH高危易患人群的预防及治疗提供新思路。

结项摘要

我们的前期研究发现，肺栓塞（PE）时骨髓内皮祖细胞（EPCs）的动员增加；肺栓塞反复发作是慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的发病机制之一，研究发现在CTEPH患者肺动脉新生内膜检出EPCs；EPCs的功能与Ca2+通道密切相关。肺动脉高压时EPCs中钙通道会产生何种功能变化？其调控机制如何？.以上问题尚未明确。因此，本项目进行了如下研究：1)慢性低氧性肺动脉高压时，肺动脉与体动脉的功能差别及其基因调控机制；2)性别因素对小鼠慢性低氧性肺动脉高压及肺动脉血管活性的影响；3)慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者外周血EPCs数量的变化；4)通过钙成像技术，获得EPCs的钙通道特征；5)肺动脉高压中骨髓EPCs中的钙通道变化及其基因调控机制。.通过本项目发现：1）慢性低氧通过选择性上调肺动脉L（Cav1.2）与T（Cav3.2）型VDCC的功能与表达，从而增强肺动脉收缩性能；2）性别因素对小鼠慢性低氧性肺动脉高压中肺动脉血管活性的无影响；3）慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者外周血EPCs数量增加；4）大鼠骨髓EPCs中可检测到VDCC、ROC、SOC、CasR等钙流信号；5）MCT肺动脉高压大鼠模型中骨髓EPCs中的SOC活性及基因表达下调。.本研究从肺动脉与体动脉的差别、外周血EPCs的数量变化、骨髓EPCs的钙通道功能与分子调控等不同角度探讨了肺动脉高压的病理机制，进一步完善了肺动脉高压的病理机制，并为其诊断、治疗提供新的思路。