头颈鳞癌中甲基转移酶EZH2催化STAT1蛋白甲基化促进PD-L1表达和功能的机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81772886
项目类别：
面上项目
资助金额：
60.0万
负责人：
王旭
依托单位：
上海交通大学
学科分类：
H1818.肿瘤免疫治疗
结题年份：
2021
批准年份：
2017
项目状态：
已结题
起止时间：
2018-01-01 至2021-12-31

项目参与者：
曹巍；杨溪；沈淑坤；罗清琼；于玢玢；朱雪琴；王晓宁；
关键词：
口腔和口咽部肿瘤 PD-L1 机制 EZH2 STAT1

项目摘要

EZH2 has been identified as an important oncoprotein and methyltransferase in head and neck squamous cancer. The protein is broadly considered as a key drug target. However, the research on other functions of EZH2 is limited and few targets have been found in post-translational levels. Our previously developed a unique EZH2 inhibitor to degrade EZH2 protein. During the pharmalogical experiments, we found a new modification of STAT1 and EZH2 catalyze the specific methylation. According to the critical role of STAT1 on PD-L1 expression and escaping immune cytotoxity, we plan to perform comprehensive study on the mechanism. In this application, we will study the direct influence of EZH2-induced STAT1 methylation and the PD-L1 related mechanism. This study will significantly extend the field of novel EZH2 inhibitor and find the new combination to treat cancers.

EZH2被认为是头颈鳞癌中一个具有重要促癌作用的组蛋白甲基转移酶，通过调控染色体空间构象影响靶基因表达。然而目前尚缺少研究EZH2对组蛋白以外的其他蛋白质进行翻译后甲基化修饰。本项目组在前期开发了一类特殊作用模式的EZH2抑制剂，能特异而有效地诱导EZH2降解，是关闭EZH2功能的有力工具。在药理作用研究的过程中，我们发现EZH2可能催化了STAT1的一个赖氨酸残基甲基化修饰，直接影响STAT1的转录活性和靶基因PD-L1的表达。本研究将结合分析化学、分子生物学、细胞生物学和实验动物学的研究手段，分析EZH2甲基化STAT1的时间和空间机制；阐述EZH2对头颈鳞癌细胞PD-L1表达的影响和逃避免疫细胞杀伤的机制。本研究的重要意义在于发现一种EZH2直接改变STAT1活性的调控方式，揭示一条信号通路；研究结果将为开发EZH2抑制剂的新药物组合和治疗策略提供实验和理论基础。

结项摘要

EZH2被认为是头颈鳞癌中一个具有重要促癌作用的组蛋白甲基转移酶，通过调控染色体空间构象影响靶基因表达。然而目前尚缺少研究EZH2对组蛋白以外的其他蛋白质进行翻译后甲基化修饰。本项目组利用前期开发了一类特殊作用模式的EZH2抑制剂，能特异而有效地诱导EZH2降解，是关闭EZH2功能的有力工具。在药理作用研究的过程中，我们发现EZH2的功能活性可以直接影响STAT1的转录活性和靶基因的表达。本研究通过整合分析化学、分子生物学、细胞生物学和实验动物学的研究手段，分析EZH2改变STAT1信号通路的时间和空间机制；阐述EZH2抑制剂对头颈鳞癌细胞生长和逃避免疫细胞杀伤的机制。本研究的重要意义在于揭示EZH2调控另一条信号通路的方式；研究结果将为开发EZH2抑制剂的新药物组合和治疗策略提供实验和理论基础。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（2）

会议论文数量（0）

专利数量（1）

Nerve growth factor (NGF)-TrkA axis in head and neck squamous cell carcinoma triggers EMT and confers resistance to the EGFR inhibitor erlotinib

头颈鳞状细胞癌中的神经生长因子 (NGF)-TrkA 轴触发 EMT 并赋予对 EGFR 抑制剂厄洛替尼的耐药性

DOI：
10.1016/j.canlet.2019.12.015
发表时间：
2020-01-01
期刊：
CANCER LETTERS
影响因子：
9.7
作者：
Lin, Chengzhong;Ren, Zhenhu;Ji, Tong
通讯作者：
Ji, Tong

Kdm6a suppresses the alternative activation of macrophages and impairs energy expenditure in obesity.

Kdm6a 抑制巨噬细胞的替代激活并损害肥胖症的能量消耗

DOI：
10.1038/s41418-020-00694-8
发表时间：
2021-05
期刊：
Cell death and differentiation
影响因子：
12.4
作者：
Chen J;Xu X;Li Y;Li F;Zhang J;Xu Q;Chen W;Wei Y;Wang X
通讯作者：
Wang X

Zoledronic acid regulates the synthesis and secretion of IL-1 beta through Histone methylation in macrophages

唑来膦酸通过巨噬细胞中组蛋白甲基化调节 IL-1β 的合成和分泌

DOI：
10.1038/s41420-020-0273-4
发表时间：
2020
期刊：
CELL DEATH DISCOVERY
影响因子：
7
作者：
Yang Xiaojie;Xu Xing;Chen Jun;Wang Qing;Wang Guangfei;Ai Xuemin;Wang Xu;Pan Jinsong
通讯作者：
Pan Jinsong

Restoration of H3k27me3 Modification Epigenetically Silences Cry1 Expression and Sensitizes Leptin Signaling to Reduce Obesity-Related Properties.

H3k27me3 修饰的表观遗传修复可沉默 Cry1 表达并增强瘦素信号传导敏感性，从而减少肥胖相关特性