Znhit1基因在Lgr5小肠干细胞命运决定中的作用及其机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31771614
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    赵冰
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    C1205.组织器官稳态维持与再生修复
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The balance between the self-renewal and differentiation of Lgr5+ intestinal stem cells, which locate at the bottom of the intestinal crypts, is critical for the intestinal epithelium homeostasis. Recent studies revealed the functions of several signal pathways in Lgr5+ intestinal stem cell fate determination, however, the mechanism of how these signal pathways integrate at transcription level, and how they cooperate with critical transcription regulating events, such as chromosome remodeling, to determine the fate of Lgr5+ intestinal stem cells is currently unclear. In our preliminary research, we generated Znhit1 gene conditional knockout mice and found that gut-epithelium-specific knockout of Znhit1 leads to failure of Lgr5+ intestinal stem cell postnatal specification and loss of crypt function. Besides, inducible knockout of Znhit1 in adult intestinal epithelium ablates Lgr5+ intestinal stem cells and disrupts intestinal homeostasis. In this proposal, we plan to investigate the detailed mechanism of how Znhit1 controls Lgr5+ intestinal stem cell specification and maintenance. We will examine whether Znhit1 and Znhit1-mediated H2A.Z incorporation can determine the fate of Lgr5+ intestinal stem cells through regulating the expression of critical stemness-related genes, or altering the activity of critical signals. The expected results will provide new insights into the fate determination of Lgr5+ intestinal stem cells and lay a foundation for its applications in the regenerative medicine.
位于小肠腺窝底部的Lgr5小肠干细胞是小肠上皮组织稳态维持的关键。现对其命运决定机制的研究多局限于探讨单条信号通路的功能，这些关键信号通路如何在转录层面整合，并与表观遗传、染色质重构等重要转录调控事件相互协作，来决定Lgr5小肠干细胞的命运并不清楚。在前期工作中，申请人制作了Znhit1基因条件敲除小鼠，并发现Znhit1在肠上皮的特异性敲除导致出生后Lgr5小肠干细胞谱系定向失败和小肠陷窝功能缺陷；同时，在成体小肠上皮诱导敲除该基因可导致Lgr5小肠干细胞缺失和小肠上皮稳态的紊乱。此项目将在此基础上，详细阐述Znhit1调控小肠干细胞谱系定向和干性维持的分子机制，探究Znhit1及其介导的组蛋白变异体H2A.Z整合能否通过改变关键干性基因的表达水平，或调控关键信号通路活性，来决定小肠干细胞命运。预期成果将为全面了解Lgr5小肠干细胞的命运决定方式，进而将其利用到再生医学领域提供重要基础。

结项摘要

位于小肠腺窝底部的Lgr5小肠干细胞是小肠上皮组织稳态维持的关键。现对其命运决定机制的研究多局限于探讨单条信号通路的功能，这些关键信号通路如何在转录层面整合，并与表观遗传、染色质重构等重要转录调控事件相互协作，来决定Lgr5小肠干细胞的命运并不清楚。在前期工作中，申请人制作了Znhit1基因条件敲除小鼠，并发现Znhit1在肠上皮的特异性敲除导致出生后Lgr5小肠干细胞谱系定向失败和小肠陷窝功能缺陷；同时，在成体小肠上皮诱导敲除该基因可导致Lgr5小肠干细胞缺失和小肠上皮稳态的紊乱。我们的研究揭示了Znhit1作为染色质重塑因子通过介导组蛋白变体H2A.Z在Lgr5+干细胞命运决定基因TSS上的整合调控Lgr5+小肠成体干细胞谱系和干性维持，参与小肠上皮稳态维持；进一步明确了染色质重塑在造血干细胞命运决定与造血稳态中的关键作用。此外，通过开发一种实现胆管类器官高效基因操纵的体系，证明了AAV-DJ在胆管类器官中进行基因操纵的实用性和可靠性。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Znhit1 controls intestinal stem cell maintenance by regulating H2A.Z incorporation
Zhnit1 通过调节 H2A.Z 掺入来控制肠道干细胞的维持
  • DOI：
    10.3836/tjm/1342701344
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Nature Communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Zhao Bing;Chen Ying;Jiang Ning;Yang Li;Sun Shenfei;Zhang Yan;Wen Zengqi;Ray Lorraine;Liu Han;Hou Guoli;Lin Xinhua
  • 通讯作者：
    Lin Xinhua
Gene manipulation in liver ductal organoids by optimized recombinant adeno-associated virus vectors
通过优化重组腺相关病毒载体对肝导管类器官进行基因操作
  • DOI：
    10.1074/jbc.ra119.008616
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Biological Chemistry
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Wei Jinsong;Ran Gai;Wang Xin;Jiang Ning;Liang Jianqing;Lin Xinhua;Ling Chen;Zhao Bing
  • 通讯作者：
    Zhao Bing
Chromatin remodeler Znhit1 preserves hematopoietic stem cell quiescence by determining the accessibility of distal enhancers
染色质重塑因子 Znhit1 通过确定远端增强子的可及性来保持造血干细胞静止
  • DOI：
    10.1038/s41375-020-0988-5
  • 发表时间：
    2020-12
  • 期刊：
    Leukemia
  • 影响因子：
    11.4
  • 作者：
    Sun S;Jiang N;Jiang Y;He Q;He H;Wang X;Yang L;Li R;Liu F;Lin X;Zhao B
  • 通讯作者：
    Zhao B

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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