Calpain介导CDK5激活在Connexin26基因敲除小鼠耳蜗细胞级联死亡中的作用及干预

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000408
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    孙宇
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1404.听觉异常与平衡障碍
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

编码Connexin26蛋白（Cx26)的GJB2基因突变是导致非综合征遗传性耳聋最常见的原因，申请者前期研究发现在Cx26基因敲除小鼠模型中支持细胞－毛细胞－螺旋神经节细胞出现级联死亡，其中支持细胞最早出现死亡是耳蜗细胞级联死亡的核心事件。Cx26缺失如何引起支持细胞死亡以及继发的毛细胞-螺旋神经节细胞死亡的机制仍不清楚。本课题应用Cx26基因敲除小鼠模型，研究细胞内钙超载激活Calpain/CDK5/P35信号通路在耳蜗发育过程支持细胞死亡中的作用机制，以及支持细胞－毛细胞死亡引起的神经生长因子BDNF分泌下降在继发性螺旋神经节细胞死亡中的作用；并通过对Calpain/CDK5/P35信号传导中关键分子的干预以及联合应用小分子高效能模拟BDNF化合物7,8-DHF，以期实现Cx26敲除后维持耳蜗细胞的存活，为Cx26缺陷导致非综合征遗传性耳聋提供基于机制的治疗靶点和思路。

结项摘要

在本项目资助下我们基本完成了计划书任务，发表标注课题资助SCI论文3篇。（1）在本实验室中成功建立和稳定繁殖了时间诱导性及条件性Cx26基因敲除小鼠；（2） 发现CDK5/P35在耳蜗细胞中的活性表达，首次提出了神经系统特异性的磷酸激酶CDK5及其激活剂P35在非神经系统中的表达；（3）验证了耳蜗细胞中钙离子超载是耳蜗细胞死亡的触发事件,发现Calpain介导的CDK5/P35通路参与耳蜗细胞死亡,CDK5的抑制剂对耳毒性损害引起的耳蜗毛细胞凋亡具有保护作用；（4）建立了小鼠出生后耳蜗发育早期经中阶病毒转染的基因治疗方法，实现Cx26敲除后维持耳蜗细胞的存活，为Cx26缺陷导致非综合征遗传性耳聋提供基于机制的治疗靶点和思路；（5）发现在时间诱导性Cx26基因敲除小鼠出生后不同时期降低Cx26的表达显示了完全不同的耳蜗细胞损伤模式及Corti器的形成模式，显示Cx26在出生后耳蜗成熟和听力维持中有不同的作用，为我们进一步探索Cx26在遗传性耳聋中的作用及机制奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A long-term high-fat diet increases oxidative stress, mitochondrial damage and apoptosis in the inner ear of D-galactose-induced aging rats
长期高脂肪饮食会增加 d-半乳糖诱导的衰老大鼠内耳的氧化应激、线粒体损伤和细胞凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.heares.2012.04.012
  • 发表时间：
    2012-05-01
  • 期刊：
    HEARING RESEARCH
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Du, Zhengde;Yang, Yang;Kong, Weijia
  • 通讯作者：
    Kong, Weijia
Down regulated connexin26 at different postnatal stage displayed different types of cellular degeneration and formation of organ of Corti
出生后不同阶段下调的connexin26表现出不同类型的细胞变性和柯蒂氏器的形成
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2014.01.154
  • 发表时间：
    2014-02-28
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Chen, Sen;Sun, Yu;Kong, Weijia
  • 通讯作者：
    Kong, Weijia
Increased p66Shc in the inner ear of D-galactose-induced aging mice with accumulation of mitochondrial DNA 3873-bp deletion: p66Shc and mtDNA damage in the inner ear during aging.
D-半乳糖诱导的衰老小鼠内耳中 p66Shc 增加，线粒体 DNA 3873-bp 缺失积累：衰老过程中内耳中的 p66Shc 和 mtDNA 损伤。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0050483
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wu L;Sun Y;Hu YJ;Yang Y;Yao LL;Zhou XX;Wang H;Zhang R;Huang X;Kong WJ
  • 通讯作者：
    Kong WJ

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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