超微创脑组织毫米级深度下单细胞尺度精准光调控技术研究

Optogenetics enables the neuromodulation with light, which brings the revolution of the neuroscience. However, current optogenetics technique generally inserts an optical fiber inside the brain, which induces an unnecessary damage to the brain permanently. Besides, since this approach is invasive and the fiber is fixed, it is difficult to free-moving and regulation, leaving many important questions unanswered. In this project, we propose a non-invasive deep tissue focusing mechanism with the recapture of the scattering light. The aim is to establish a target-size adjustable and free-targeting optogenetics system, based on ultrasound guided light propagation and DMD based high-speed parallel wavefront compensation methods. The implementation of this project would bypass the trade-off measurement time with wavefront resolution in wavefront compensation methods, and would pave the way for the innovation of the non-invasive optogenetics system, as well as the development of the neuroscience in China.

光遗传学技术能让研究者使用光来调控神经元，给神经科学研究带来里程碑式的进步。然而，现有技术对毫米级深部脑区进行调控时需损伤性植入光纤，刺激光斑无法自由移动且光斑尺寸固定，难以对实验动物实现靶点尺寸可调、自由靶向的光调控，从而无法选择性激活特定的核团亚类，导致核团间相互作用关系以及多脑区协同合作等重大难题至今没有得到很好的回答。本项目在我们前期熟练操控杂散光的研究基础上，提出基于杂散光重利用的厚样品光斑聚焦机制，采用超声波引导光线传播、数字微镜阵列高速并行补偿等方法，以期实现毫米级深度且不损伤脑组织前提下的靶点尺寸可调（最小至单细胞尺度）、自由靶向的光调控，并开展相关的生物医学研究。本项目的实施有望解决自适应光学中可控光学模式数目与补偿时间之间的矛盾，将为新一代具有自主知识产权的超微创光调控系统设计提供技术路线，扩大光遗传学在神经科学中的应用，促进我国神经科学的进一步发展。

脑科学研究具有重要的科研价值和产业价值。大脑具有极为精密且复杂的内部结构，这使得脑科学的发展严重依赖于研究手段的进步，如光学显微成像技术、光遗传学等。然而，脑组织是不透明的强散射介质，导致光学显微成像技术的成像深度和分辨率严重受限，而光遗传学则大多只能采用光纤插入的方式，损伤式地植入大脑。本项目基于前期在大深度无创光学显微技术中的研究，进一步利用光清除技术、孔径调制方法和多光子技术提高入射光的穿透深度，利用深度学习和自适应光学方法进行成像像差矫正，提高成像分辨率，实现深穿透且高分辨的三维显微成像；同时，提出多种机器学习和深度学习算法、自适应校正方法进行波前探测，实现超微创毫米级深度下单细胞尺度的精准神经光调控。大深度的高分辨率三维荧光成像与细胞级光调控技术相结合，可以实现光学图像引导的单个目标神经元的同步精准刺激。本项目的实施显著提高了光遗传技术的可靠性，使超微创大深度精准神经光调控成为可能，这对于脑科学的基础研究、精神疾病治疗及脑机接口都有重要意义，同时也为大深度无创光学显微技术的发展做出了贡献。本项目共授权国家发明专利8项，发表PNAS等SCI论文19篇，EI论文2篇。培养博士生3名，硕士生4名。

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