miR-30在心房纤维化及房颤发生中的作用及分子机制研究

miR-30, as a crucial microRNA with multiple biological functions involved in apoptosis, differentiation, proliferation, metabolism regulation, and stress response, is associated with an increased incidence of atrial fibrillation (AF). But the underlying mechanism is unclear. Prediction analysis of miR-30 target gene and our prior experimental results suggest that down-regulation of miR-30 expression in atrial tissues might promote atrial fibrosis and electrical remodeling by altering the expression of TGFBR2/CTGF in atrial fibroblasts and KCNJ3/Kir1.3 in atrial myocytes. These changes in the atria may subsequently predispose to development of AF. The present study is performed to verify the target genes of miR-30 by plused SILAC, to determine the modulators of miR-30 transcription by using affinity purification-mass spectrometry, and to evaluate the effects of miR-30 on the initiation and perpetuation of AF in animal models. Eventually, the mechanisms contributing to development of AF as well as the role for miR-30 in these processes are to be explored. The findings of this study may provide us with an important reference on AF prevention, treatment and new agent development.

miR-30作为一种具有很多重要生物学功能的microRNA，参与细胞凋亡、分化、增殖、代谢、应激等过程的调控，与房颤的发生密切相关，但确切机制尚不清楚。miR-30靶基因预测分析和预实验结果提示，心房组织miR-30表达下调可能通过影响心房成纤维细胞TGFBR2/CTGF和心房肌细胞KCNJ3/Kir1.3的表达而促进心房纤维化和电重构，进而参与房颤的发生和发展。本研究拟利用plused SILAC 等技术揭示并验证miR-30的靶基因，用亲和纯化质谱方法确定miR-30的转录调控因子，并在动物模型上观察miR-30对房颤发生/维持的影响；最终阐明miR-30在房颤发生/维持中的作用机制，并为今后房颤的预防、治疗和新药研发提供重要参考。

microRNA30（miR-30）在心室、肝脏、肾脏纤维化中发挥重要作用，但是，miR-30c在心房纤维化中是否发挥作用尚不清楚。本研究旨在探究miR-30c在心房纤维化中的作用及及其分子机制。本课题以这些研究为基础，应用心房纤维化动物模型及心脏成纤维细胞（Cardiac fibroblasts，CFs）为研究对象，研究miR-30c在心房纤维化中的作用及机制。腹主动脉缩窄致心房纤维化模型中，左心房组织中miR-30c表达下降，Transforming Growth Factor receptor II（TGFβRII）的表达增加。通过原代培养心房成纤维细胞，并向心房成纤维细胞转染miR-30c类似物和miR-30c阴性对照物， MiR-30c作为一个抗纤维化因子，在心房成纤维细胞过表达后，抑制心房成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化、心房成纤维细胞的迁移，抑制胶原蛋白合成。相反，CFs低表达miR-30c促进细胞增殖、细胞分化、迁移及胶原蛋白的合成。此外，CFs过表达/低表达miR-30c，检测TGFβRII的表达下降/增加，并通过双荧光素酶报告基因法进一步证明 TGFβRII的 3’UTR 能与 miR-30 结合，使TGFβRII的蛋白表达下降，证明TGFβRII是miR-30c的一个靶基因。进而我们在心房纤维化模型中通过过表达miR-30c，masson染色结果示过表达miR-30c能够减轻心房纤维化。miR-30c能够减轻模型组左心房纤维化，可能的作用机制为miR-30c通过靶基因TGFβRII，抑制心脏成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化、细胞迁移以及胶原蛋白的合成，可能是心房纤维化和心房颤动潜在的治疗靶点。.项目成果已被杂志Journal of cellular and molecular medicine接收（影响因子4.499）。此外，该项目资助发表3篇SCI文章（PLoS One ,Scientific Report，Journal of cardiology.）。

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