泛素连接酶Cbl-b对胃癌多药耐药的调节机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30901736
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    张晔
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31
  • 项目参与者：
    KiyonaoSada； 刘静； 张敬东； 侯科佐； 徐玲； 曲晶磊； 李馨； 刘世洲；
  • 关键词：
    Cbl-bP-gp胃癌脂筏PI3-K/Akt

项目摘要

多药耐药(MDR)是导致胃癌化疗失败的重要原因。虽已明确P-gp是引起MDR的主要分子,但因其调控机制不明，至今仍无法克服其介导的耐药。研究证实，P-gp功能和表达受脂筏和PI3-K/Akt信号通路的影响，但对脂筏和PI3-K/Akt均有抑制作用的泛素连接酶Cbl-b是否能够逆转耐药尚不清楚。我们的原创性研究表明：P-gp高表达的胃癌耐药细胞中Cbl-b表达显著降低，转染野生型Cbl-b后，显著提高了细胞内阿霉素蓄积；同时，PI3-K/Akt通路被抑制。本项目拟通过建立Cbl-b基因过表达或沉默的细胞株和动物模型，明确Cbl-b是否既可直接阻止P-gp在脂筏内募集，抑制其功能；又可抑制PI3-K/Akt通路，下调P-gp的表达，逆转外排亢进介导的MDR。研究结果对深入认识胃癌细胞多药耐药机理、确定逆转耐药的新的靶分子、提高化疗效果具有重要意义。

结项摘要

多药耐药（MDR）是导致胃癌化疗失败的重要原因。虽已明确P-gp是引起MDR的主要分子，但因其调控机制不明，至今仍无法克服其介导的耐药。研究证实，P-gp表达和功能分别受PI3-K/Akt信号通路和细胞膜脂筏的影响，但对PI3-K/Akt和脂筏均有抑制作用的泛素连接酶Cbl-b是否能够逆转肿瘤耐药尚不清楚。我们的原创性研究证实：Cbl-b的低表达是导致P-gp高表达和功能亢进的重要原因，提高Cbl-b的表达①通过泛素化降解PI3-K，抑制了P-gp编码基因的转录水平，下调了P-gp蛋白表达；②Cbl-b还通过抑制脂筏聚集、影响P-gp在脂筏内募集并形成功能性构型，使其泵功能不能正常发挥；③动物实验进一步证实：过表达Cbl-b提高了化疗药物敏感性，有效逆转了胃癌MDR表型。上述研究结果对我们全面认识胃癌耐药的机理、确定逆转胃癌耐药的新靶点，从而提高胃癌的治疗效果具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
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  • 作者：
    张晔;曲秀娟;刘云鹏;侯柯佐
  • 通讯作者：
    侯柯佐
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    西安交通大学学报(医学版)
  • 影响因子：
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  • 作者：
    张晔;曲秀娟;刘云鹏;杨向红;侯科佐;滕月娥;张敬东
  • 通讯作者：
    张敬东
Reversal of P-glycoprotein-mediated multi-drug resistance by the E3 ubiquitin ligase Cbl-b in human gastric adenocarcinoma cells
E3泛素连接酶Cbl-b逆转人胃腺癌细胞中P-糖蛋白介导的多药耐药性
  • DOI：
    10.1002/path.2533
  • 发表时间：
    2009-06-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF PATHOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Zhang, Ye;Qu, Xiujuan;Liu, Yunpeng
  • 通讯作者：
    Liu, Yunpeng
β-榄香烯对人胃癌SGC7901/Adr细胞ERK通路的活化和GST-π表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    World Chinese Journal of Digestology
  • 影响因子：
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  • 作者：
    张晔;曲秀娟;刘云鹏;侯科佐;刘静
  • 通讯作者：
    刘静
肿瘤学生物信息资源检索及其应用
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张晔;李范;王孝宁;闫雷;刘云鹏
  • 通讯作者：
    刘云鹏

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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