lncRNA MALAT1通过miR-155/Smad5调控BMSCs成骨分化在镉所致骨质疏松中的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81872642
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    杨杏芬
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H3007.卫生毒理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Cadmium pollution seriously endangers human health; however，the mechanisms of cadmium-induced osteoporosis remain unclear. Inhibition on osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) is the main pathogenesis of osteoporosis, while there are few publications about the effects of cadmium on osteogenic differentiation. We previously found that cadmium-induced inflammation decreases lncRNA MALAT1 levels, increases miR-155 levels, and inhibits osteogenic differentiation of BMSCs. Based on the data of ceRNA chip for cadmium treatment of BMSCs, we are going to investigate: (1) the effect of different levels of cadmium on osteogenic differentiation in BMSCs, and its dependence on anti-inflammatory factor, up-regulated lncRNA MALAT1 level and down-regulated miR-155 level, and the Emodin antagonism on cadmium-induced osteogenic differentiation, respectively; (2) the effect of cadmium on bone damage in wild and miR-155-/- animal models and intervention of Emodin ; (3) the changes of related indicators in populations exposed to cadmium during follow-up. The purpose of this study is to investigate the roles and mechanisms of lncRNA MALAT1-regulated osteogenic differentiation of BMSCs via miR-155/Smad5 in cadmium-induced osteogenic differentiation and osteoporosis in cellular, animal, and human levels. The results of this investigation will not only facilitate a better understanding of the molecular mechanisms of cadmium-induced osteoporosis, but also provide new clues for identifying early biomarkers and developing novel measures of precise prevention and treatment for cadmium-induced health hazards.
镉污染严重危害人类健康，其引起骨质疏松的机制尚不清楚。骨髓间充质干细胞(BMSCs) 成骨分化抑制是骨质疏松的主要发病机制，镉对成骨分化影响的研究甚少。我们前期发现镉引起炎症、lncRNA MALAT1水平降低和miR-155水平升高，并抑制BMSCs成骨分化。本项目结合镉处理BMSCs的ceRNA芯片结果，拟探讨不同水平镉对BMSCs成骨分化的影响，并观察抗炎因子、上调lncRNA MALAT1、下调miR-155及大黄素对镉抑制BMSCs成骨分化的拮抗作用；在野生型和miR-155-/-动物中观察镉骨损害作用及大黄素的干预效果；在镉暴露人群中随访观察相关指标变化。在细胞、动物及人群层次探讨lncRNA MALAT1通过miR-155/Smad5调控BMSCs成骨分化在镉所致骨质疏松中作用机制，以揭示镉所致骨损害的分子机制，为寻找镉所致健康危害的早期生物标志和发现新的防治措施提供新线索。

结项摘要

镉污染严重危害人类健康，其引起骨质疏松的机制尚不清楚，且目前对镉所致骨质疏松暂无有效的预防和治疗措施。本项目从细胞、动物和人群三个层面，系统揭示了骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨分化在镉引起骨质疏松中的作用及机制，并在此基础上首次探讨了夏枯草对镉所致骨质疏松的保护效应。结果显示，50及100 mg/L氯化镉经饮水法染毒16周可抑制雌性SD大鼠成骨分化，进而导致骨质疏松。同时，氯化镉还可抑制大鼠股骨原代BMSCs成骨分化, 下调胞内lncRNA MALAT1和BMP/Smad信号通路，并促进miR-155表达；进一步利用原代人源BMSCs（hBMSCs）开展机制研究，发现氯化镉可通过上调miR-155抑制Smad5/Runx2信号通路来影响hBMSCs成骨分化，但对lncRNA MALAT1无明显调控作用；此外，我们发现BMP4/Smad是氯化镉抑制hBMSCs成骨分化的另一信号通路；人群流行病学研究显示miR-155和lncRNA MALAT1虽不适宜作为镉相关骨质疏松的生物标志物，但经基因芯片筛选和人群验证后发现，外周血单个核细胞中GAS5、ENST00000630276和ENST00000661348等lncRNAs具有成为镉相关骨质疏松生物标志物的潜能；最后，采用125及250 mg/kg bw夏枯草水提物灌胃雌性SD大鼠16周，发现夏枯草可有效减轻氯化镉所致成骨分化障碍及骨质疏松，该作用可能与上调BMP4/Smad信号通路有关。综上，本项目研究发现镉可通过miR-155/Smad5/Runx2和BMP4/Smad信号通路抑制BMSCs成骨分化引起骨质疏松，夏枯草对镉所致骨质疏松具有良好的保护作用。项目研究结果为进一步阐明镉所致骨质疏松的具体机制提供了重要科学证据，为寻找镉相关骨损伤的防治措施提供了新线索，有良好理论价值和现实指导意义。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
Bioaccessibility and bioavailability adjusted dietary exposure of cadmium for local residents from a high-level environmental cadmium region
高镉环境地区居民镉的生物可及性和生物利用度调整膳食暴露
  • DOI：
    10.1016/j.jhazmat.2021.126550
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of Hazardous Materials
  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    Xing-Fen Yang
Cadmium chloride-induced apoptosis of HK-2 cells via interfering with mitochondrial respiratory chain
氯化镉通过干扰线粒体呼吸链诱导HK-2细胞凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.ecoenv.2022.113494
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Ecotoxicology and Environmental Safety
  • 影响因子：
    6.8
  • 作者：
    Yan Wang;Huiqin Chi;Feifei Xu;Zhini He;Ziyin Li;Fan Wu;Yueqi Li;Gaoqiang Zhang;Xinyue Peng;Susu Yu;Jiani Yang;Wenjuan Zhang;Xingfen Yang
  • 通讯作者：
    Xingfen Yang
Cadmium induces renal inflammation by activating the NLRP3 inflammasome through ROS/MAPK/NF-kappa B pathway in vitro and in vivo
镉在体外和体内通过 ROS/MAPK/NF-kappa B 通路激活 NLRP3 炎症小体诱导肾脏炎症
  • DOI：
    10.1007/s00204-021-03157-2
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    ARCHIVES OF TOXICOLOGY
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Li Ziyin;Chi Huiqin;Zhu Wei;Yang Guangyu;Song Jia;Mo Lijun;Zhang Yitian;Deng Yudi;Xu Feifei;Yang Jiani;He Zhini;Yang Xingfen
  • 通讯作者：
    Yang Xingfen
Associations of long-term cadmium exposure with peripheral white blood cell subtype counts and indices in residents of cadmium-polluted areas
镉污染地区居民长期镉暴露与外周血白细胞亚型计数及指数的关系
  • DOI：
    10.1016/j.chemosphere.2022.135946
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Chemosphere
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Lili Xiong;Cuihua Fan;Jia Song;Yu Wan;Xiuqin Lin;Zujian Su;Jianmin Qiu;WeiLiang Wu;Zhini He;Yongning Wu;Xingfen Yang
  • 通讯作者：
    Xingfen Yang
Hyperoside attenuates Cd-induced kidney injury via inhibiting NLRP3 inflammasome activation and ROS/MAPK/NF-κB signaling pathway in vivo and in vitro
金丝桃苷通过抑制体内外 NLRP3 炎性体激活和 ROS/MAPK/NF-κB 信号通路减轻镉诱导的肾损伤
  • DOI：
    10.1007/jhep01(2016)155
  • 发表时间：
    2023
  • 期刊：
    Food and Chemical Toxicology
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Ziyin Li;Weizuo Liao;Xinxin Yin;Lili Liu;Zhiqiang Zhao;Xiaodan Lu;Feifei Xu;Xiuqin Lin;Yingsi Chen;Jia Song;Zhini He;Qinzhi Wei;Weiliang Wu;Yongning Wu;Xingfen Yang
  • 通讯作者：
    Xingfen Yang

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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