触液神经核痛觉调控的脑-脑脊液环路及其机制的研究

The cerebrospinal fluid contacting nucleus (CSF-contacting nucleus) is a unique nucleus discovered and firstly named by our research group in the brain. Because the neural somas are located in the brain parenchyma, and the processes pass through the brain-CSF barrier and stretch into the CSF, it is inferred that the special nucleus plays pivotal roles in both neural and body fluids regulations. Our recent studies reveal that specific “knockout” this nucleus has significant impact on pain behaviors. However, its functions via brain-CSF circuits, substances bases, and molecular mechanisms remain unclear. Therefore, the present study plans to use neural tract tracing method in combination of whole-brain 3D reconstruction and brain transparency techniques to unveil direct morphological projections between the CSF-contacting nucleus and pain related brain regions in the CNS; after making neuropathic pain model, firstly isolation and purification the CSF-contacting nucleus neurons for RNA sequencing to screen for the substances expressions, further detect and confirm the substances changes in the CSF. For one aspect, the CSF-contacting nucleus pain modulation of neural projection circuits is clarified. For another aspect, the CSF-contacting nucleus CSF pathway substances bases in pain modulation are revealed. Two aspects (neural circuits and CSF substances) are used to reveal the definite pathways and their cellular and molecular mechanisms of the CSF-contacting nucleus in the brain-CSF circuit in pain modulation. The results will have important scientific significance to medical and life science.

触液神经核（触液核）是本课题组在脑内发现并首先命名的脑内特殊神经核团。因其胞体位于脑实质，突起穿过脑-脑脊液屏障伸入脑脊液中，提示在机体神经和体液两大调节中都发挥重要作用的特殊神经核。我们新近的研究显示特异性“敲除”触液核对动物痛行为产生显著影响。但其发挥作用的脑-脑脊液环路、物质基础及分子机制尚不清楚。为此，本研究拟以神经束路追踪的方法，结合全脑3D重建、透明脑技术，明确触液核与中枢痛调制相关结构的投射联系；通过制作神经病理性疼痛动物模型，首先在触液核神经元分离纯化进行转录组测序筛选物质的基础上，进一步测定并验证脑脊液中特定物质的含量变化。一方面明确触液核痛觉调控的神经投射环路；另一方面鉴定出触液核脑脊液途径发挥痛觉调控的物质基础。从神经环路和脑脊液物质两个方面，揭示触液核通过脑-脑脊液环路发挥痛觉调制的具体路径、神经元基础与分子机制。研究结果无论对医学还是生命科学都具有重要的科学意义。

触液神经核简称“触液核”（CSF-contacting nucleus），是申请者在国际上首次提供明确解剖定位、毗邻、起止点及三维立体定位坐标的特殊神经结构。研究结果得到了国际著名神经解剖学家Geoge Paxinos的高度关注和认可。这不仅为该核团的脑内界限提供了重要参考，也为研究其功能提供了必不可缺的方法学基础。触液核与痛觉的调控密切相关。然而目前在麻醉与镇痛理论研究与临床实践中，人们关注的焦点更多地建立在神经与神经突触联系的对话关系上。事实上，中枢神经系统在调节疼痛乃至整个生命活动时，既有神经-神经对话的重要方式，与此同时也有神经-体液调节方式的参与。触液核的发现，完全证实了脑内确实存在着一种在脑实质和脑脊液之间进行信息传递、物质交换或功能调控的特殊神经结构，这对阐释麻醉与镇痛的基本原理和临床规律提供了重要的理论依据和研究意义。如此重要的神经解剖结构在高级动物（灵长类）是否存在？申请者将触液核标记物引入恒河猴侧脑室内，切片发现在猴脑中脑导水管腹侧灰质内恒定见有大量阳性标记神经元，其胞体稍大呈梭形或多边形，连续占据一定空间，密集成群，对称分居中线两侧。神经核立体结构呈“铆钉形”。电镜可见阳性神经元突起直接伸入脑室系统的脑脊液，并与脑内非触液结构构成不同类型的突触联系。研究结果首次证明了触液核在高级灵长类动物的存在，研究其结构和功能的特殊性具有重要的意义。为明确触液核痛觉调控的脑-脑脊液环路机制，申请者将神经追踪剂直接注入触液核。结果表明，触液核与大脑皮层、皮层下及边缘系统、丘脑、脑干和脊髓存在广泛的纤维投射关系。不仅与脊髓背角、脑干痛觉下行抑制系统相连接，也与痛觉的高级调节脑区，例如：杏仁核、前扣带回、前额叶皮质等相联系。神经连接不仅具有区域/核团特异性，也存在细胞类型特异性。研究结果不仅有助于揭示脑的功能奥秘，也为疼痛性疾病的诊治开辟新的思路和靶点，对生命科学和医学都具有重要的研究价值和应用前景。

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