GSTP1调控肿瘤相关巨噬细胞在乳腺癌耐药中的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81902706
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    董晓亮
  • 依托单位：
    江南大学
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The resistance of breast cancer cells to chemotherapeutic drugs is the main cause of chemotherapy failure. Glutathione S-transferase P1 (GSTP1) expression is increased during drug resistance in breast cancer cells. However, the relationship between GSTP1 and breast cancer cell resistance is still unclear. Tumor-associated macrophages (TAMs) in the tumor microenvironment can promote tumor cell resistance by secreting IL-6. Our previous studies showed that GSTP1 increased autophagy to promote breast cancer cell resistance, regulate hepatocyte IGF-1 release, and regulate macrophage HMGB1 release. It suggests that GSTP1 may affect breast cancer resistance by regulating the release of cytokines. This study is to investigate the regulation of IL-6 release in TAMs by GSTP1; the effect of GSTP1 on ADR resistance in breast cancer; The regulation of GSTP1 expression in breast cancer cells by TAMs released IL-6 and the effect of enhanced GSTP1 protein on MCF-7 drug resistance; Verification of the effects of TAMs released IL-6 on MCF-7 drug-resistance in vivo. This study correlates GSTP1 with TAMs and tumor resistance, allowing us to understand the role of GSTP1 in ADR resistance in breast cancer cells from a new perspective.
乳腺癌细胞对化疗药物产生耐药性是造成化疗失败的主要原因。乳腺癌细胞耐药过程中谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1）表达增加。但是目前GSTP1与乳腺癌细胞耐药的关系尚未明确。肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可通过分泌细胞因子促进肿瘤细胞耐药。前期研究表明：GSTP1提高自噬促进乳腺癌细胞耐药、调控肝细胞IGF-1的释放、调控巨噬细胞HMGB1的释放。提示GSTP1可能通过调控细胞因子释放等方式影响乳腺癌耐药。本课题拟研究：GSTP1调控TAMs中IL-6表达释放及具体机制；GSTP1调控TAMs对乳腺癌ADR耐受的影响；TAMs释放的IL-6对乳腺癌细胞中GSTP1表达的调控及表达增加的GSTP1对MCF-7耐药的影响；在体验证TAMs释放的IL-6对MCF-7耐药的作用。本研究将GSTP1与TAMs及肿瘤耐药相关联，使我们从全新角度认识GSTP1在乳腺癌细胞ADR耐受中的作用。

结项摘要

谷胱甘肽s -转移酶P1 (GSTP1)是一种在多种肿瘤细胞中过表达的II期解毒酶，在乳腺癌耐药过程中发挥重要作用。肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, TAMs)，代表实体肿瘤中大部分的白细胞群，参与癌细胞对化疗的耐受性。虽然GSTP1存在于TAMs中，但GSTP1在TAMs中是否促进耐药性尚不清楚。在目前的研究中，我们发现了一种新的机制，即TAMs中的GSTP1有助于乳腺癌细胞耐药。GSTP1在化疗后乳腺癌组织的TAMs中比未化疗时异常表达。阿霉素(Adriamycin, ADR)时间依赖性地诱导TAMs中GSTP1的表达。TAMs条件培养基显著抑制ADR诱导的MCF-7乳腺癌细胞死亡。同时，在TAMs中过表达GSTP1促进白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)的表达和释放，而这与ADR诱导的乳腺细胞死亡相关，使用IL-6中和抗体可逆转这一变化。GSTP1在机制上与核因子κB激酶β抑制剂(Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta, IKKβ)相互作用，激活核因子-κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)，诱导IL-6在TAMs中的表达和释放。IL-6通过c-Jun进一步上调GSTP1，最终介导MCF-7细胞耐药。本项目研究证明了TAMs中的GSTP1通过调节IL-6的释放来促进乳腺癌对ADR耐药。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Adriamycin induces cardiac fibrosis in mice via PRMT5-mediated cardiac fibroblast activation
阿霉素通过 PRMT5 介导的心脏成纤维细胞激活诱导小鼠心脏纤维化
  • DOI：
    10.1038/s41401-022-00963-x
  • 发表时间：
    2022-09
  • 期刊：
    Acta pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Dong Xiaoliang;Yuan Bao-hui;Yu Sheng-zhou;Liu He;Pan Xiao-hua;Sun Jia;Pan Li-long
  • 通讯作者：
    Pan Li-long
GSTpi regulates VE-cadherin stabilization through promoting S-glutathionylation of Src
GSTpi 通过促进 Src 的 S-谷胱甘肽化来调节 VE-钙粘蛋白的稳定性
  • DOI：
    10.1016/j.redox.2019.101416
  • 发表时间：
    2020-02-01
  • 期刊：
    REDOX BIOLOGY
  • 影响因子：
    11.4
  • 作者：
    Yang, Yang;Dong, Xiaoliang;Luo, Lan
  • 通讯作者：
    Luo, Lan
Cathelicidin Modulates Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Switching through ROS/IL-6 Pathway
Cathelicidin 通过 ROS/IL-6 途径调节血管平滑肌细胞表型转换。
  • DOI：
    10.3390/antiox9060491
  • 发表时间：
    2020-06-01
  • 期刊：
    ANTIOXIDANTS
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Dong, Xiaoliang;Wu, Di;Pan, Li-Long
  • 通讯作者：
    Pan, Li-Long
Glutathione S-transferases P1-mediated interleukin-6 in tumor-associated macrophages augments drug-resistance in MCF-7 breast cancer
肿瘤相关巨噬细胞中的谷胱甘肽 S 转移酶 P1 介导的白细胞介素 6 增强了 MCF-7 乳腺癌的耐药性。
  • DOI：
    10.1016/j.bcp.2020.114289
  • 发表时间：
    2020-12-01
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Dong, Xiaoliang;Sun, Rongmei;Pan, Li-Long
  • 通讯作者：
    Pan, Li-Long

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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