HDAC通过STAT3信号通路对CLL细胞凋亡的调控及机制研究

The activation of IL-6/STAT3 signaling pathway plays a key role in the pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia (CLL), and the acetylation status of STAT3 is important for regulation of transcriptional activity of STAT3. The overexpression and activation of histone deacetylases (HDACs) result in elevated deacetylation in CLL cells. This not only inhibits the transcription of tumor suppressor genes, but also decreases the level of STAT3 acetylation. In our previous study, we observed that IL-6 induced resistance of CLL cells to HDAC inhibitors. Furthermore, low concentrations of HDAC inhibitors enhanced the activation of STAT3 induced by IL-6 in CLL cells. Blockade of STAT3 signaling pathway reversed the resistance of CLL cells to HDAC inhibitors induced by either IL-6 or co-culture with BMSCs. However, the mechanism of regulation of STAT3 signaling pathway by HDACs is unclear at present. Our results implied that there might be complex mechanisms behind the cross-talk at the level of different post-translational modifications to STAT3. This study is designed to illuminate the role of HDACs in the regulation of STAT3 signaling pathway in CLL cells, and evaluate the efficacy of combination of HDAC inhibitors with the STAT3 inhibitor WP1066 in vivo. Our aim is to provide the theoretical basis for a novel way to improve the efficacy of the HDAC inhibitor in CLL patients.

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）发生与发展过程中，IL-6/STAT3信号通路的活化发挥了重要作用。在CLL细胞中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的异常活化导致该酶去乙酰化作用增强，不但抑制多种肿瘤抑制基因的转录，而且下调STAT3乙酰化水平。我们研究发现HDAC对CLL细胞STAT3活化状态具有双向调节作用，通过靶向阻断STAT3信号通路，可以有效逆转IL-6或骨髓基质细胞共培养所诱导的CLL细胞HDAC抑制剂耐药。然而，HDAC对STAT3信号通路的双向调控作用及其机制尚不明确，我们推测这可能与HDAC不同亚型对STAT3乙酰化修饰作用的多样性及不同修饰位点之间的相互作用有关。本课题拟在前期研究基础上，分析多种HDAC亚型对CLL细胞STAT3信号通路的调控作用及机制，在CLL动物模型中进一步验证HDAC及STAT3信号通路作为治疗靶点的可能性，为CLL的治疗提供新的思路。

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）发生与发展过程中，IL-6/STAT3信号通路的活化发挥了重要作用。在CLL细胞中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的异常活化导致该酶去乙酰化作用增强，不但抑制多种肿瘤抑制基因的转录，而且下调STAT3乙酰化水平。我们的前期研究发现HDAC对CLL细胞STAT3活化状态具有双向调节作用。然而，HDAC对STAT3信号通路的双向调控作用及其机制尚不明确。本课题在前期研究基础上，分析多种HDAC亚型对CLL细胞STAT3信号通路的调控作用及机制，在CLL动物模型中进一步验证HDAC及STAT3信号通路作为治疗靶点的可能性，为CLL的治疗提供新的思路。. 我们研究发现，HDAC抑制剂对IL-6诱导的CLL细胞STAT3 Tyr705残基磷酸化水平具有调节作用，促进IL-6诱导的Mcl-1和Bcl-xL蛋白上调，并可显著提高STAT3 Lys685残基乙酰化水平。IL-6可诱导CLL细胞发生HDAC抑制剂耐药，STAT3抑制剂WP1066可逆转该耐药的发；WP1066可以有效拮抗IL-6诱导的STAT3磷酸化，但对耐药CLL细胞株MEC-1缺乏促凋亡活性，对多药耐药基因的转录及多药耐药相关蛋白的功能亦无明显影响；HDAC抑制剂SAHA与WP1066联合应用对STAT3信号通路具有调控作用；WP1066可逆转原代CLL细胞与BMSCs共培养所诱导的CLL细胞HDAC抑制剂耐药。. 本研究证实了IL-6或与BMSCs共培养可以保护原代CLL细胞免于发生HDAC抑制剂引起的细胞凋亡。这种保护作用可由STAT3信号通路的激活所介导，而WP1066可以有效逆转该细胞保护作用。我们的研究显示通过靶向阻断STAT3信号通路，阻断CLL肿瘤微环境所提供的抗凋亡信号，可作为一种提高HDAC抑制剂对CLL病人疗效的有效途径。

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