microRNA-101靶向调控EZH2在肝癌化疗耐药中的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81360367
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    唐博
  • 依托单位：
    桂林医学院
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Multibar gene EZH2 plays an important role in the occurrence and development of chemotherapeutic resistance of liver cancer by methylating specific genes. On the basis of previous research, the applicant found that microRNA-101 (miR-101) was downregulated in chemotherapy-resistant liver cancer cells, and EZH2 expression was also regulated by miR-101. Suggesting that miR-101 may thus affect the chemoresistance of liver cancer by targeting EZH2 gene. The project intends to use dual luciferase experiment and mutagenesis experiment to verify the interaction between miR-101 and EZH2 and to determine the acting site; clearing the role of miR-101 in liver cancer chemotherapy resistance; using Protein Pathway Array (PPA) technology combined with Ingenuity Pathway Analysis (IPA) analysis software to validate the effects of miR-101 targeting regulation on signaling transduct network of chemoresistance of liver cancer,clarifying the mechanism on effects of miR-101 on liver cancer chemoresistance from aspects of signal transduction pathways. This research is expected to clarify the effects and mechanism of miR-101 targeting EZH2 on chemotherapeutic resistance of liver cancer, which provide new ideas and experimental clues for the research and treatment of chemotherapeutic resistance of liver cancer.
多梳基因EZH2通过甲基化特定基因，对肝癌化疗耐药的发生发展具有重要作用。申请者在前期工作中发现microRNA-101（miR-101）在肝癌耐药细胞中表达下调，并且EZH2的表达也受到miR-101的调控。提示miR-101可能通过靶向调控EZH2进而影响肝癌耐药性。本研究拟采用双荧光素酶和突变实验进一步验证miR-101与EZH2的相互作用，并确定作用位点；明确miR-101在肝癌化疗耐药中的作用；利用Protein Pathway Array（PPA）技术结合Ingenuity Pathway Analysis（IPA）分析软件验证miR-101靶向调控对肝癌化疗耐药信号传导网络的影响，从信号传导通路角度阐明miR-101影响肝癌化疗耐药的机制。通过本研究有望阐明miR-101靶向调控EZH2在肝癌化疗耐药中的作用及其机制，为肝癌化疗耐药的机制研究和应用治疗提供新的思路和实验线索。

结项摘要

原发性肝癌是世界排名第五的恶性肿瘤，目前我国的发病人数占全球肝癌患者的一半以上。肝癌化疗耐药性的产生是一个复杂的、多阶段的演化过程，受到多种因素的调节。多梳基因EZH2通过甲基化特定基因，对肝癌化疗耐药的发生发展具有重要作用。申请者在前期工作中发现microRNA-101（miR-101）在肝癌耐药细胞中表达下调，并且EZH2的表达也受到miR-101的调控。提示miR-101可能通过靶向调控EZH2进而影响肝癌耐药性。本研究拟采用双荧光素酶和突变实验进一步验证miR-101与EZH2的相互作用，并确定作用位点；明确miR-101在肝癌化疗耐药中的作用；利用Protein Pathway Array（PPA）技术结合Ingenuity Pathway Analysis（IPA）分析软件验证miR-101靶向调控对肝癌化疗耐药信号传导网络的影响，从信号传导通路角度阐明miR-101影响肝癌化疗耐药的机制。我们成功建立人肝癌耐药细胞株Bel/Fu、HepG2/CDDP，发现miR-101在这两株耐药细胞中显著下调，而EZH2的表达水平却明显增加，并且在152例临床病例检测中发现miR-101下调的患者耐药性发生率显著增加并影响患者的远期生存率，这与EZH2的表达作用截然相反。在上调或下调miR-101后肝癌耐药细胞的增殖能力、侵袭和迁移能力以及细胞的耐药性均发生明显的变化，此外，这些结果在裸鼠体内实验也得到了证实，说明miR-101在肝癌耐药过程中发挥了重要的调控作用；并且EZH2的表达水平也随之改变，证明EZH2是miR-101的直接作用靶基因。我们在探索miR-101对肝癌耐药细胞信号传导网络的影响过程中发现，miR-101调控EZH2可影响多种关键耐药基因表达水平的改变，进而直接干预肝癌耐药性的产生；同时，意外的发现miR-101调控EZH2能够影响耐药细胞中干细胞标志物ATOH8的表达水平，这更加丰富了肿瘤干细胞调控肿瘤耐药的理论依据，为我们后续的研究提供了有力的理论支持。总之，通过本研究初步阐明了miR-101靶向调控EZH2在肝癌化疗耐药中的作用及其分子机制，为肝癌化疗耐药的机制研究和应用治疗提供了新的思路和实验线索。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
EZH2 elevates the proliferation of human cholangiocarcinoma cells through the downregulation of RUNX3
EZH2 通过下调 RUNX3 提高人胆管癌细胞的增殖
  • DOI：
    10.1007/s12032-014-0271-6
  • 发表时间：
    2014-11-01
  • 期刊：
    MEDICAL ONCOLOGY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Tang, Bo;Du, Jian;He, Songqing
  • 通讯作者：
    He, Songqing
MicroRNA-506 suppresses tumor proliferation and metastasis in colon cancer by directly targeting the oncogene EZH2.
MicroRNA-506通过直接靶向癌基因EZH2抑制结肠癌的肿瘤增殖和转移
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.5309
  • 发表时间：
    2015-10-20
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Zhang Y;Lin C;Liao G;Liu S;Ding J;Tang F;Wang Z;Liang X;Li B;Wei Y;Huang Q;Li X;Tang B
  • 通讯作者：
    Tang B
Isoquercitrin inhibits the progression of pancreatic cancer in vivo and in vitro by regulating opioid receptors and the mitogen-activated protein kinase signalling pathway
异槲皮苷通过调节阿片受体和丝裂原激活蛋白激酶信号通路抑制体内和体外胰腺癌的进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Oncol Rep
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    QUAN CHEN;PING LI;PING LI;YONG XU;YANG LI;BO TANG
  • 通讯作者：
    BO TANG
Aberrant upregulation of 14-3-3σ and EZH2 expression serves as an inferior prognostic biomarker for hepatocellular carcinoma.
14-3-3 sigma 和 EZH2 表达的异常上调可作为肝细胞癌的较差预后生物标志物
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0107251
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhang Y;Li Y;Lin C;Ding J;Liao G;Tang B
  • 通讯作者：
    Tang B
Aberrant JMJD3 Expression Upregulates Slug to Promote Migration, Invasion, and Stem Cell-Like Behaviors in Hepatocellular Carcinoma
异常的 JMJD3 表达上调 Slug 以促进肝细胞癌中的迁移、侵袭和干细胞样行为
  • DOI：
    10.1158/0008-5472.can-15-3029
  • 发表时间：
    2016-11-15
  • 期刊：
    CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    11.2
  • 作者：
    Tang, Bo;Qi, Guangying;He, Songqing
  • 通讯作者：
    He, Songqing

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  • 作者：
    凌思英;张柏杨;腾勇;魏巍;喻武;唐博;陈以宽
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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