基于Nrf2激活和AChE抑制的多靶点查尔酮衍生物的设计、合成和抗阿尔茨海默病活性研究

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基本信息

  • 批准号：
    81760622
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    37.0万
  • 负责人：
    谢赛赛
  • 依托单位：
    江西中医药大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Alzheimer’s disease (AD) is a complex neurodegenerative disease. Currently, development of multi-target compounds possessing AChE (Acetylcholinesterase) inhibition and additional activities related to AD treatment is the main strategy to treat this disease. However, the therapeutic effects of such compounds are still not satisfactory because the causes leading to AD are very complex while the selected target for designing these compounds can only play a single role in AD treatment. Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-ralated factor 2) is key transcription factor associated with many pathological factors of AD. Activation of Nrf2 is found to simultaneously modulate numerous pathways involved in AD pathogenesis, which may be more beneficial for AD treatment. Based on the above finding, this project will select the safe and potent Nrf2 activator, chalcone scaffold, for first time to design novel multi-target compounds with Nrf2 activation and AChE inhibitory activity. After synthesizing and evaluating these compounds in different biological levels, we hope the obtained multi-target molecules can not only quickly relieve symptoms of AD but also can realize the comprehensive treatment of AD through regulating Nrf2. Finally, the research of this project can offer new ideals of developing multi-target molecules for treating AD and provide new strategy for drug discovery based on natural products.
阿尔茨海默病(AD)是一种病因复杂的神经退行性疾病，设计能同时作用于乙酰胆碱酯酶(AChE)和其它AD相关靶标的多靶点分子是目前抗AD药物研究的主要方法。然而，目前所选取的这些靶标只能针对AD病因中的一个方面，由于AD病因复杂多样，以这样的靶标设计多靶点分子，仍不能有效的治疗AD。Nrf2是近年发现的可以同时调控AD多个病理因素的关键转录因子，激活Nrf2能更全面的实现对AD的有效治疗。基于此，本项目拟从具有良好Nrf2激活活性的查尔酮结构出发，运用药物化学手段，首次设计具有Nrf2激活和AChE抑制活性的多靶点分子。通过对这些分子的合成及多层次的活性评价，以期得到的多靶点候选化合物不仅能快速的缓解AD症状同时也能通过激活Nrf2发挥对AD多种病理因素的全面调节，最终阻止AD病理进程的发展。本项目的研究不仅为AD的多靶点治疗提供了新的突破也为基于天然产物的药物开发提供了新的策略。

结项摘要

阿尔茨海默病(AD)是一种病因复杂的神经退行性疾病，设计能同时作用于乙酰胆碱酯酶(AChE)和激活Nrf2的多靶点分子是治疗AD的有效途径之一。本项目，设计、合成了五种不同类型的含有α，β-不饱和酮结构的类查尔酮衍生物，经胆碱酯酶抑制活性评价、血脑屏障透过性评价、神经细胞毒活性评价、Nrf2激活活性评价、体内急毒性和行为学评价等体内外活性研究，得到了两类具有AChE抑制和Nrf2激活活性的多靶点分子，建立了此类化合物的初步构效关系。此外，在项目的资助下还发现了其它具有多靶点抗AD活性的分子。这些研究为基于Nrf2激活的抗AD研究提供了参考，为开发新型抗AD多靶点药物提供了结构先导。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
Design, synthesis and evaluation of novel ferulic acid derivatives as multitarget-directed ligands for the treatment of Alzheimer's disease
新型阿魏酸衍生物的设计、合成和评估作为治疗阿尔茨海默病的多靶点配体
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2019.103413
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Bioorganic Chemistry
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Lan Jin-Shuai;Zeng Rui-Feng;Jiang Xiao-Yi;Hou Jian-Wei;Liu Yun;Hu Zheng-Hao;Li Hong-Xin;Li Yin;Xie Sai-Sai;Ding Yue;Zhang Tong
  • 通讯作者：
    Zhang Tong
Novel chromanone-dithiocarbamate hybrids as multifunctional AChE inhibitors with beta-amyloid anti-aggregation properties for the treatment of Alzheimer's disease
新型苯并二氢吡喃酮-二硫代氨基甲酸酯杂化物作为多功能AChE抑制剂，具有β-淀粉样蛋白抗聚集特性，可用于治疗阿尔茨海默病
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2019.103027
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Bioorganic Chemistry
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Jiang Neng;Ding Jiaoli;Liu Jing;Sun Xiaona;Zhang Zhipeng;Mo Zhongxia;Li Xiao;Yin Hong;Tang Weizhong;Xie Sai Sai
  • 通讯作者：
    Xie Sai Sai
Design, synthesis and biological evaluation of new coumarin-dithiocarbamate hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease
新型香豆素-二硫代氨基甲酸酯杂化物作为治疗阿尔茨海默病的多功能药物的设计、合成和生物学评价
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2018.01.055
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Jiang Neng;Huang Qichun;Liu Jing;Liang Ningsheng;Li Qing;Li Qinghua;Xie Sai Sai
  • 通讯作者：
    Xie Sai Sai
Design, synthesis, and biological evaluation of novel xanthone-alkylbenzylamine hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease.
新型呫吨酮-烷基苄胺杂化物作为治疗阿尔茨海默病的多功能药物的设计、合成和生物学评价。
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2021.113154
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Zhang Zhipeng;Guo Jie;Cheng Maojun;Zhou Weixin;Wan Yang;Wang Rikang;Fang Yuanying;Jin Yi;Liu Jing;Xie Sai-Sai
  • 通讯作者：
    Xie Sai-Sai
Design, synthesis and biological evaluation of rasagiline-clorgyline hybrids as novel dual inhibitors of monoamine oxidase-B and amyloid-beta aggregation against Alzheimer's disease
雷沙吉兰-氯吉兰杂种的设计、合成和生物学评价作为单胺氧化酶-B 和淀粉样蛋白-β 聚集的新型双重抑制剂，对抗阿尔茨海默病
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2020.112475
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Xie Sai-Sai;Liu Jing;Tang Chunli;Pang Chengyun;Li Qing;Qin Yuelian;Nong Xiaojie;Zhang Zhipeng;Guo Jie;Cheng Maojun;Tang Weizhong;Liang Ningsheng;Jiang Neng
  • 通讯作者：
    Jiang Neng

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  • 通讯作者：
    谢赛赛

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新型高选择性AChE/MAO-B多靶点抑制剂的优化、合成及抗阿尔茨海默病活性研究
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    2018
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    青年科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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