协同脉冲电场增强不可逆电穿孔消融疗效的基础研究

The micro-invasive treatments and the non-thermal therapies of tumors are promising prospects in the bio-electromagnetic research domain. This study will be developed to propose an innovative method for tumors ablation using the synergistic electric field to treat the tumor with large size based on irreversible electroporation and carry out in-depth research into mechanism of enhanced irreversible electroporation and regulation of ablation area. The main contents are as follows. Firstly, we will build the dielectric model with Multidimensional feature of cell to study the dynamic process of electroporation, then reveal the mechanism of enhanced irreversible electroporation. Secondly, the mimic model based on 3D gel culture was built to get the relationship between ablation region and the pulse parameter, then the multi-objective dosimetry optimization model base synergistic electric field was built to optimize pulse parameter. Thirdly, animal experiments in vivo were carried out to verify the effectiveness and safety using synergistic electric field. In conclusion, principle and technology of this new method presented in this project would provide theoretical basis and experimental evidence for development of new medical equipment based on synergistic electric field with important academic value and good prospects for clinical application.

肿瘤的微创与非热治疗是生物电磁领域极具有发展前景的研究方向，本项目围绕不可逆电穿孔临床应用中对大尺寸肿瘤治疗效率低下的难题，提出协同脉冲电场增强不可逆电穿孔消融疗效的新思路。对其增强性不可逆电穿孔效应机制及其生物组织消融范围的调控机制等关键基础科学问题进行深入研究；建立考虑多维特征信息的细胞介电有限元模型，研究协同脉冲电场作用下细胞的动态电穿孔发展过程，揭示其增强不可逆电穿孔效应的机制；构建生物组织模拟实验平台，得出组织消融面积与协同脉冲参数间的量效关系，最后建立协同脉冲电场消融肿瘤综合疗效的多目标剂量学模型，摸索有效的协同脉冲参数；同时开展荷瘤动物消融实验，验证协同电场脉冲消融生物组织的有效性与安全性。本项目旨在揭示协同电场脉冲治疗肿瘤技术的原理和方法，为最终成功开发拥有完全自主知识产权的新型医疗技术设备提供理论基础和实验依据，具有重要的学术价值和良好的临床应用前景。

本项目围绕不可逆电穿孔临床应用中对大尺寸肿瘤治疗效率低下的难题，提出协同脉冲电场增强不可逆电穿孔消融疗效的新思路。①通过脉冲电场作用期间细胞响应电流阐释电穿孔集聚、发展变化规律，揭示电穿孔动态变化过程中脉冲参数效应；研究发现，细胞膜上微孔的集聚会导致细胞响应电流在脉冲作用期间再次上升；微孔集聚过后随脉冲时间增加缓慢发展，因此细胞响应电流缓慢上升。实验与仿真细胞响应电流变化趋势表明，高场强有助于缩短微孔集聚开始时间与提高微孔密度，但不助于微孔尺寸的发展，而宽脉冲能够维持微孔尺寸的发展。②研制了协同脉冲电场发生装置，能够满足实验室生物电学实验要求。开展协同脉冲电场不可逆电穿孔肿瘤细胞杀伤效应实验，研究表明，协同脉冲电场不仅能够有效杀伤肿瘤细胞，而且与同个数的传统脉冲电场对比，杀伤效率能够显著性增强。但是反向施加协同脉冲，即先施加低压宽脉冲再施加高压窄脉冲，细胞杀伤效果不及协同脉冲。③研究了协同脉冲电场作用下生物组织中电穿孔变化规律，研究表明协同脉冲电场与传统脉冲电场对比，能够产生宽范围的电穿孔区域和不可逆电穿孔区域；采用组织仿真模型计算阈值场强，建立多脉冲电场作用下电穿孔与不可逆电穿孔电场阈值差值的数学函数关系，发现协同脉冲电场作用下电穿孔阈值更小，而且电穿孔与不可逆电穿孔电场阈值差值与传统脉冲电场相比，具有更小的差异。④ 研究协同脉冲电场消融在体生物组织的剂量学参数效应与安全有效性。在体兔肝组织消融实验表明，单位脉冲剂量下的协同脉冲电场消融效率更高，因此能够产生显著性的宽范围消融区域。消融在体兔肝组织期间协同脉冲电场不会产生热损伤，与传统脉冲相比，也不会产生更强烈的肌肉收缩；建立荷瘤小鼠模型，表明协同脉冲电场消融在体肿瘤组织的安全有效性。为协同脉冲增强性不可逆电穿孔临床消融肿瘤的临床应用提供了必要的理论依据和关键技术支撑。

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