调控PAI-1/TFPI微环境因素促进KGF-2刺激肺内干细胞增生修复肺损伤的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81770075
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    宋元林
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H0109.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Acute lung injury and ARDS are associated with high mortality, and limited in available medicine. The key to cure of ARDS is to balance lung inflammation, and reduce pulmonary capillary endothelium and alveolar epithelium permeability. During this process, endogenous lung derived mesenchymal stem cells proliferate and migrate to the injury area to repair lung damage. Our previous study showed KGF-2 promoted endogenous stem cell proliferation, deletion of TFPI deteriorated lung injury after LPS instillation and PAI-1 knockdown attenuated lung injury by P. aeruginosa challenge. Based on previous signaling transduction study, by using transgenic mice, small molecular inhibitor and fluorescence-based in vivo tracking system, we propose that KGF-2 stimulates endogenous stem cell proliferation and migration through FGFR-PI3K-Rac-1-JNK signaling pathway. Deletion of PAI-1 may promote endogenous stem cell migration through TLR4/P38/RhoA/JNK pathway, while deletion of TFPI may reduce lung repair through inhibition of migration. The current study will clarify key mechanism of lung derived endogenous stem cell proliferation, migration, colonization and differentiation, and offer new solutions to ALI/ARDS treatment.
急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征仍有较高的病死率，而且目前缺乏有效的药物治疗措施。肺损伤治疗的关键是调节肺内失控的炎症反应，改善肺血管内皮和肺泡上皮的通透性，而在这个过程中，肺内源性干细胞增生后移行到肺损伤实质部位修复肺血管内皮和肺泡上皮有重要作用。我们先前发现KGF-2可以促进肺内来源的干细胞增生，组织因子通路抑制剂（TFPI）敲除后肺损伤加重，但凝血酶原复合物抑制剂PAI-1敲除后会引起早期肺损伤减轻，外源性干细胞肺内滞留增加。基于先前的信号传导研究，利用转基因动物和小分子药物干预，以及在体荧光细胞追踪系统，我们提出KGF-2通过FGFR-PI3K-Rac-1-MEKK信号传导途径诱导肺内源性干细胞增生，调控肺内微环境中的PAI-1和TFPI促进内源性干细胞的活性和迁移，加快修复损伤的肺组织。本研究将明确肺损伤后修复过程中内源性干细胞增殖分化和迁移的关键机制，为肺损伤的治疗提供新的思路。

结项摘要

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病率高，病死率重，目前仍缺少有效的药物治疗。本研究中我们对促进早期修复的关键环节进行了大量而深入的研究。发现纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）对预测重症肺炎的发生和转归有重要的指导意义，PAI-1通过活化中性粒细胞PECAM/MAPK/PI3K信号通路介导LPS急性肺损伤的发生。发现组织因子途径抑制剂（TFPI）是保护内皮屏障完整性、减轻肺损伤的关键因素。PAI-1和TFPI敲除小鼠体内实验均发现肺损伤加重，PAI-1和TFPI是间充质干细胞（MSCs）治疗急性肺损伤的重要调节因子。首次报道成纤维细胞生长因子10（FGF10）可促进大鼠肺内源性间充质干细胞（LRMSC）的增殖和动员，参与免疫调控，通过抑制NF-κB炎症通路、激活PI3K/Akt信号通路减轻铜绿假单胞菌肺炎小鼠模型的急性炎症水平，促进早期修复。进一步研究发现迷走神经及其烟碱乙酰胆碱受体α7（α7nAChR）通过FGF10的表达促进肺内源性干细胞再生，参与损伤修复。发现血管内皮细胞中BMP4通过调控FoxM1表达参与LPS诱导的急性肺损伤中血管内皮的再生和修复过程。另外发现间充质干细胞可以调控Tregs/Th17平衡、与巨噬细胞通过HVEM-BTLA信号通路互作调控固有和适应性免疫应答，促进肺损伤后早期修复。我们比较了不同来源的MSCs，发现与绒毛膜来源的MSCs相比，骨髓来源的MSCs在萘介导的气道损伤模型中具有更好的治疗潜能，主要与CXCL12促进干细胞迁移有关。在治疗方面，我们发现人绒毛膜来源MSCs联合利拉鲁肽可通过cAMP/PKAc/β-catenin信号通路减轻急性肺损伤，促进II型肺泡上皮的再生和FGF10的表达；发现间充质干细胞上清制成的冻干粉（MSC SLP）通过抑制IL-6-p-STAT3-p63-JAG2通路有效减轻炎症反应，促进了上皮细胞增殖，改善博来霉素相关急性肺损伤。本研究揭示了肺损伤后修复过程中内源性干细胞增殖、分化、迁移的关键环节，为临床上肺损伤/ARDS的治疗提供了新思路。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
干细胞胞外囊泡在急性呼吸窘迫综合征中的治疗作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华肺部疾病杂志(电子版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    程婷婷;宋元林
  • 通讯作者：
    宋元林
The circular RNA circTXNRD1 promoted ambient particulate matter-induced inflammation in human bronchial epithelial cells by regulating miR-892a/COX-2 axis.
环状RNA circTXNRD1通过调节miR-892a/COX-2轴促进环境颗粒物诱导的人支气管上皮细胞炎症。
  • DOI：
    10.1016/j.chemosphere.2021.131614
  • 发表时间：
    2021-07
  • 期刊：
    Chemosphere
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Jian Wang;Mengchan Zhu;Juan Song;Yingying Zeng;Shijin Xia;Cuicui Chen;Meiling Jin;Yuanlin Song
  • 通讯作者：
    Yuanlin Song
Associations of long-term exposure to ambient fine particulate matter and nitrogen dioxide with lung function: A cross-sectional study in China
长期暴露于环境细颗粒物和二氧化氮与肺功能的关联：中国的横断面研究
  • DOI：
    10.1016/j.envint.2020.105977
  • 发表时间：
    2020-11-01
  • 期刊：
    ENVIRONMENT INTERNATIONAL
  • 影响因子：
    11.8
  • 作者：
    Hou, Dongni;Ge, Yihui;Song, Yuanlin
  • 通讯作者：
    Song, Yuanlin
Better therapeutic potential of bone marrow-derived mesenchymal stem cells compared with chorionic villi-derived mesenchymal stem cells in airway injury model
与绒毛膜绒毛间充质干细胞相比，骨髓间充质干细胞在气道损伤模型中具有更好的治疗潜力
  • DOI：
    10.2217/rme-2018-0152
  • 发表时间：
    2019-03-01
  • 期刊：
    REGENERATIVE MEDICINE
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Ji, Shimeng;Wu, Chaomin;Song, Yuanlin
  • 通讯作者：
    Song, Yuanlin
Vagal α7nAChR signaling regulates α7nAChR+Sca1+ cells during lung injury repair
迷走神经α7nAChR信号在肺损伤修复过程中调节α7nAChR Sca1细胞
  • DOI：
    10.1186/s13287-020-01892-4
  • 发表时间：
    2020-08
  • 期刊：
    Stem Cell Research & Therapy
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Xiaoyan Chen;Jie Chen;Yuanlin Song;Xiao Su
  • 通讯作者：
    Xiao Su

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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    宋元林;白春学
  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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