慢性睡眠障碍引起阿尔茨海默病tau蛋白病理变化及其表观遗传学机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder in elder population. The etiology of AD is likely influenced by various genetic factors, environmental factors, and their interactions. Recently, sleep disorders that old people often suffers are considered as an important environmental factor that contributes to the neuropathology of AD. In our previous study, we established chronic sleep deprivation mouse model to mimic human sleep disorder, and found that chronic sleep deprivation caused significant cognitive impairments in APPswe/PS1ΔE9 mouse model and exacerbated amyloid-β production and senile plaques aggregation. Much more importantly, chronic sleep deprivation also induced over-phosphorylation of tau protein in the brain of not only APPswe/PS1ΔE9 mice but also their wild-type littermates, suggesting a tau-related pathology. However, the exact molecular mechanisms are still unclear. In the current project, we aim to investigate the possible epigenetic mechanisms of chronic sleep deprivation-induced tauopathy using APPswe/PS1ΔE9 transgenic mice and their wild-type littermates. The outcomes of our research will provide new evidence for the involvement of sleep disorders as causal factor of AD, help better understand how sleep disorders exacerbate the neuropathology of AD, and predict new molecular targets for future AD therapy.

阿尔茨海默病（AD）是最常见的老年神经系统退行性疾病，其病因主要涉及遗传因素、环境因素及他们之间的相互作用。最新的研究表明老年人常患的睡眠障碍是一重要的危险因子，对AD的发生和发展具有重要影响。我们在前期研究工作中，以慢性睡眠剥夺模型模拟人的睡眠障碍，发现慢性睡眠障碍不仅可以干扰APP/PS1转基因小鼠的APP代谢，增加Aβ的生成，加重脑内老年斑的沉积，它最突出的是引起AD模型小鼠甚至野生型小鼠脑内tau蛋白的过度磷酸化，导致神经元凋亡和学习记忆能力的损害，但其详细的分子机制尚不明确。在本项目中，我们将以APP/PS1及野生型小鼠为工具，进一步深入探讨慢性睡眠障碍对AD病理，特别是对tau蛋白病理变化的影响及其可能的表观遗传学机制。本研究的结果将进一步明确睡眠障碍是AD发生的致病因素，同时阐明睡眠障碍在AD发生发展过程中对tau蛋白病理的调控机制，为今后AD的治疗提供新的方向。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的老年神经系统退行性疾病，其病因主要涉及遗传因素、环境因素及他们之间的相互作用。最新的研究表明中老年人常患的睡眠障碍是一个重要危险因子，对AD的发生和发展具有重要影响。在本项目中，我们以APPswe/PS1dE9 AD小鼠和野生型（WT）小鼠为工具，运用改良小平台水环境法建立慢性睡眠剥夺模型，研究慢性睡眠剥夺对AD模型小鼠及野生型小鼠tau病理的影响及表观遗传学机制。通过对慢性睡眠剥夺后小鼠进行睡眠脑电监测、行为学分析和病理学检测后发现，慢性睡眠剥夺后AD和WT小鼠空间记忆能力、识别记忆、短期记忆和工作记忆均下降；小鼠的睡眠脑电和睡眠功率发生变化，并且这些变化可能发生在AD的病理改变和认知障碍之前。AD和WT小鼠在慢性睡眠剥夺后海马和皮层的tau蛋白磷酸化水平显著增加，磷酸化水平的增加是通过增加小鼠脑内激酶CDK5和GSK-3β实现的。慢性睡眠剥夺降低了CDK5和GSK3B基因启动子区CpG岛甲基化水平，促进了CDK5和GSK3B基因的表达，证明了慢性睡眠剥夺可通过表观遗传学途径影响相关蛋白的表达。另外，慢性睡眠剥夺可能通过下调DNA从头甲基化酶DNMT3A和DNMT3B表达水平，加重AD的病理变化。综上所述，本项目进一步明确了慢性睡眠剥夺是AD的致病因素，能够通过表观遗传学机制调控tau蛋白磷酸化相关酶，导致tau蛋白病理改变，并最终促进AD的发生和发展。本项目进一步明确了tau蛋白病理在AD病理进程中的重要作用，研究结果将为AD的预防治疗提供潜在的新靶点，为抗AD治疗药物的研发提供实验依据，因此具有重要的科学意义和临床价值。

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