多组学及质谱成像技术研究人参-五味子调控微生物-肠-脑轴治疗阿尔茨海默症的作用机制

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基本信息

  • 批准号：
    81873193
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    宋凤瑞
  • 依托单位：
    中国科学院长春应用化学研究所
  • 学科分类：
    H3303.中西医结合研究新技术与新方法
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease that seriously endangers human health. Its pathogenesis is complicated, and the only drugs has poor clinical efficacy. The recent research found that “Microbiota-gut-brain axis” consisted by gut microbiota and gut and cerebral nervous system may be closely related to Alzheimer’s disease. Our previous studies have also found that Ginseng-Fructus Schisandra has a good effect on Alzheimer’s disease. Therefore, in this project, as a research object, the bio-action mechanism of Ginseng-Fructus Schisandra for treating AD was investigated by the study model from down （gut microbiota） to top (brain). The multi-omics techniques were applied to research the “drug-gut microbiota interaction” of Ginseng -Fructus Schisandra with intestinal flora. The object of the study is to identify the biomarkers related metabolic pathways and bacterial species associated with Alzheimer’s disease. The distribution of biomarkers and active components of Ginseng-Fructus Schisandra in brain tissue were studied by mass spectrometry image technique. The effects of “drug-gut microbiota interaction” on the metabolism of Ginseng-Fructus Schisandra with and the homeostasis of gut microbiota were investigated. The influence of the content of the small molecular metabolites from gut and brain was also studied. The results of the above studies can be used to clarify the role of Ginseng-Fructus Schisandra in the prevention and treatment of Alzheimer’s disease via regulating the microbiota-gut-brain axis, and could provide the scientific evidences for the research and development of innovative drugs with gut microbiota as therapeutic target.
阿尔茨海默症 (AD) 是一种严重危害人类健康的神经退行性疾病，其发病机制复杂，目前仅有的西药临床疗效欠佳。最新研究表明，肠道菌群与肠、脑神经系统构成的“微生物-肠-脑轴”可能与AD密切相关。申请人前期研究发现，人参-五味子配伍对AD具有很好的疗效。因此，本项目以人参-五味子药对为研究对象，采用由下（肠道菌群）至上（脑）的研究模式，以基于多组学技术为主要研究手段，深入研究人参-五味子药对与肠道菌群之间的“药菌互作”，确定与疾病、疗效相关的生物标志物及相关代谢通路、菌群种属；结合质谱成像技术，研究AD相关的生物标志物及中药活性成分在脑组织的分布；考察“药-菌互作”对于中药成分代谢及肠道菌群稳态的影响，以及对菌群-宿主共生小分子代谢物及相关信号通路的影响，阐明人参-五味子通过对微生物-肠-脑轴的调控作用，发挥防治AD的多成分多靶点作用机制。为以肠道菌群作为治疗靶标的创新药物研发提供依据。

结项摘要

本项目以人参-五味子药对为研究对象，基于多组学技术，质谱成像等技术，阐明人参-五味子药对通过对微生物-肠-脑轴的调控作用。对人参-五味子药对配伍前后的体外化学物质组研究发现，人参-五味子药对配伍后，大分子质量的人参皂苷结构中的糖链被水解，转换为小分子量的人参皂苷，同时木脂素含量总体升高。.进一步对人参-五味子药对的体外肠内菌代谢物质组进行研究，发现人参皂苷主要发生去糖基化作用，通过逐步地降糖作用生成极性较小、质量较小的化合物。木脂素并未发生显著代谢，推测联苯环辛烯类型的木脂素成分，主要以原型的形式吸收进入体内。同时，人参-五味子药对对阿尔兹海默症（AD）大鼠肠道菌群紊乱具有调节作用。而入血成分研究结果表明，人参的入血成分主要为小分子量人参皂苷，在血中含量较低，而药对中五味子木脂素入血成分含量较高。.通过多角度药效学评价证明了人参-五味子药对对AD的治疗作用。利用粪便和血浆非靶向代谢组学以及血浆脂质组学确定生物标志物，探讨人参-五味子药对对相关代谢通路的影响，发现通过人参-五味子药对的调控，生物标志物含量可以显著回调。开发了一种基于LC-MS/MS的异烟肼衍生化策略，结合靶向代谢组学对粪便，血浆，大脑中的含羧基代谢产物进行定量，明确人参-五味子药对对含羧基代谢产物代谢紊乱的调控作用。通过对粪便的基因组学研究，证明了人参-五味子药对对AD大鼠肠道菌群紊乱的调控作用。.进一步通过粪便代谢组学及16S rRNA测序方法对五味子多糖治疗AD大鼠的生物标志物及相关代谢通路、菌群种属进行探究。通过对短链脂肪酸测定、相关性分析以及病理学实验等深入阐述了五味子多糖通过微生物-肠-脑轴，发挥防治AD的作用机制。.利用微透析-质谱联用技术，建立了人参皂苷、五味子木脂素治疗AD的PK-PD关联分析方法。利用质谱成像技术考察人参-五味子治疗AD的空间脑组织分布，发现与AD密切相关的4种神经递质含量显著回调；且检测到3种木脂素类、2种人参皂苷类成分。

项目成果

期刊论文数量（24）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Studies on the cross-interaction between hIAPP and Aβ25–35
hIAPP与Aβ25～35交叉相互作用的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Journal of Mass Spectrometry
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Bo Pang;Xiaoyu ZHuang;Shu Liu;Zhiqiang Liu;Fengrui Song
  • 通讯作者：
    Fengrui Song
Unfolding and aggregation of oxidized metal-deficient superoxide dismutase and isoflavone inhibition based on ion mobility mass spectrometry and ThT fluorescence assay
基于离子淌度质谱和 ThT 荧光测定的氧化金属缺陷型超氧化物歧化酶的展开和聚集以及异黄酮抑制
  • DOI：
    10.1016/j.abb.2022.109306
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Archives of Biochemistry and Biophysics
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Xinyu Bian;Xiaoyu Zhuang;Zhong Zheng;Shu Liu;Zhiqiang Liu;Fengrui Song
  • 通讯作者：
    Fengrui Song
Putative multiple reaction monitoring strategy for the comparative pharmacokinetics of postoral administration RensheneYuanzhi compatibility through liquid chromatographyetandem mass spectrometry
液相色谱-串联质谱法比较人参元治配伍后药代动力学的多反应监测策略
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Ginseng Research
  • 影响因子：
    6.3
  • 作者：
    Yufei Sun;Guifang Feng;Yan Zheng;Shu Liu;Yan Zhang;Zifeng Pi;Fengrui Song;Zhiqiang Li
  • 通讯作者：
    Zhiqiang Li
Ion‐mobility tandem mass spectrometry combined with molecular docking to research the interaction between flavonoside isomers and metal‐free superoxide dismutase
离子淌度串联质谱结合分子对接研究黄酮苷异构体与无金属超氧化物歧化酶的相互作用
  • DOI：
    10.1002/rcm.9267
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Rapid Commun Mass Spectrom.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xinyu Bian;Xiaoyu Zhuang;Junpeng Xing;Shu Liu;Zhiqiang Liu;Fengrui Song
  • 通讯作者：
    Fengrui Song
Magnetic nanoparticles-based lactate dehydrogenase microreactor as a drug discovery tool for rapid screening inhibitors from natural products
基于磁性纳米颗粒的乳酸脱氢酶微反应器作为药物发现工具，用于从天然产物中快速筛选抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.talanta.2019.120554
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    TALANTA
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Cheng, Guorong;Pi, Zifeng;Song, Fengrui
  • 通讯作者：
    Song, Fengrui

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  • 作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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