氯离子共转运体KCC2在癫痫形成中的调控机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81171224
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    62.0万
  • 负责人：
    王云
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H0913.神经电活动异常与发作性疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

GABA抑制效率的降低与癫痫形成密切相关，而GABA受体作为氯离子通道是受细胞膜上氯离子共转运体KCC2调控的胞内氯离子稳态来决定其抑制效率。这种稳态的打破将诱发神经元异常兴奋致癫痫发作。我们前期研究发现BDNF-TrkB通路的激活参与了癫痫的形成，而此通路的激活将通过胞内信号分子调控KCC2表达导致GABA抑制效率的降低。.因此，本项目拟运用膜片钳电生理、分子生物学、免疫组化和激光共聚焦等技术阐明：1) 氯离子共转运体KCC2表达与功能异常是癫痫发生的重要因素；2） KCC2与GABA受体在痫性刺激下的协同调控使GABA抑制效率降低是癫痫发生的重要机制；3) BDNF-TrkB下游包括PLCγ/Shc在内的分子信号转导通路是痫性刺激诱导KCC2异常的胞内调控机理。.本项目的完成将揭示一个全新的氯离子共转运体KCC2介导的癫痫形成发病机制，为抗癫痫新药开发和临床治疗提供新的的靶点和方向。

结项摘要

GABAA受体介导的抑制性效应在成年中枢神经系统中依赖于神经元膜上特异表达的钾氯共转运体KCC2维持的胞内氯离子稳态的, er GABA受体的抑制作用在癫痫发生发展中起了关键作用。 然而KCC2在癫痫发生发展中的作用还不是很清晰。在此课题研究中，我们的研究发现海马神经元质膜上的KCC2与GABA受体不仅存在偶联共存关系，并且在癫痫发生中二者的共同显著下调是早于癫痫大发作行为的发生的。功能研究也发现KCC2泵出胞内氯离子的效率以及GABA受体的抑制效率也都是发生在癫痫大发作之前。从而这些结果提示了癫痫进程中GABA受体表达与功能的下调是通过减少膜上KCC2表达以及GABA受体效率，促进或诱导了癫痫大发作的发生。因此我们的工作阐明了KCC2（以及GABA-R）的下调是易化癫痫发展的重要因素之一。进一步我们针对KCC2作为潜在的抗癫痫靶点研究发现，利尿剂呋塞米（Furosemide，FUR）在癫痫诱导发生过程中可以有效阻碍KCC2的下膜，进而使KCC2功能在癫痫诱导期后可以快速恢复行使抑制功能而抑制癫痫的进展。提示了以FUR为先导化合物的抗癫痫药物的可能性。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
IntersectionalGenetic Dissection of a Spinal Microcircuit That Transmits and Gates MechanicalPain.
传输和控制机械疼痛的脊柱微电路的交叉基因解剖。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Cell
  • 影响因子：
    64.5
  • 作者：
    Bradford B. Lowell;Yun Wang;Martyn Goulding;Qiufu Ma
  • 通讯作者：
    Qiufu Ma
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Liu X;Chen B;Chen L;Ren WT;Liu J;Wang G;Fan W;Wang X;Wang Y
  • 通讯作者：
    Wang Y
BDNF-TrkB signaling pathway is involved in pentylenetetrazoleevoked progression of epileptiform activity in hippocampal neurons in anesthetized rats
BDNF-TrkB信号通路参与戊四唑诱发麻醉大鼠海马神经元癫痫样活动的进展
  • DOI：
    10.1007/s12264-013-1326-y
  • 发表时间：
    2013-10-01
  • 期刊：
    NEUROSCIENCE BULLETIN
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Liu, Xu;Liu, Jia;Wang, Xin
  • 通讯作者：
    Wang, Xin
HIGHLIGHTS IN BASIC AUTONOMIC NEUROSCIENCES: EPILEPTIC SEIZURE AND SUDDEN DEATH
基础自主神经科学的亮点：癫痫发作和猝死
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Autonomic Neuroscience-Basic & Clinical
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu, Xu;Wang, Yun
  • 通讯作者：
    Wang, Yun
Estrogensuppresses epileptiform activity via enhancing Kv4.2 mediated transient outwardpotassium currents in primary hippocampal neurons
雌激素通过增强初级海马神经元中 Kv4.2 介导的瞬时外向钾电流来抑制癫痫样活动
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    International Journal of Molecular Medicine
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    XU LIU;GUOXIANG WANG;XIN WANG;YUN WANG
  • 通讯作者：
    YUN WANG

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  • 通讯作者：
    李堑

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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