塞来昔布下调MDR1基因表达的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81000985
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    刘晓蓉
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

肿瘤细胞产生多药耐药表型是导致化疗失败的重要原因之一，MDR1基因编码的P-糖蛋白过表达与肿瘤细胞发生多药耐药表型密切相关。MDR1基因的表达调控主要在转录水平，转录调控机制复杂。近年发现表观遗传修饰如MDR1基因启动子区甲基化水平在基因转录调控中具有重要作用，其中详细分子机制尚不明确。既往研究基础表明，肿瘤细胞经塞来昔布处理后，MDR1基因表达下调，同时MDR1基因启动子区甲基化水平增高。因此本项目拟应用表观遗传学分析手段和分子生物学技术，深入探讨塞来昔布是否通过促进MDR1基因启动子区DNA甲基化水平增高而下调MDR1基因的表达，并探寻其中详细分子机制，揭示塞来昔布药物处理、表观遗传修饰与MDR1基因转录活性三者间的关系，为临床上寻找新的肿瘤化疗药物和提高疗效提供依据。

结项摘要

肿瘤细胞产生多药耐药表型是导致化疗失败的重要原因之一，MDR1基因编码的P-糖蛋白过表达与肿瘤细胞发生多药耐药表型密切相关。MDR1基因的表达调控主要在转录水平，转录调控机制复杂。近年发现表观遗传修饰如MDR1基因启动子区甲基化水平在基因转录调控中具有重要作用，其中详细分子机制尚不明确。此外临床上还发现ER(+)和ER(-)的乳腺癌在化疗和预后上存在的显著差异，并且在一些相关研究中发现ER(+)和ER(-)的乳腺癌细胞在多药耐药现象的产生、耐药机制等确实有不同。本项目以ER(+)的乳腺癌细胞MCF-7、卵巢癌细胞A2780，以及ER(-)的乳腺癌细胞MDA-MB-231为研究对象，发现MCF-7和A2780耐药细胞经塞来昔布处理后MDR1基因表达下调并且MDR1基因启动子区甲基化水平增高，因此证实在ER(+)的肿瘤细胞中，塞来昔布可通过促进MDR1基因启动子区DNA甲基化水平增高而在转录水平下调MDR1基因的表达。进一步研究发现其中的机制可能是塞来昔布可以逆转MDR1基因启动子区低甲基化状态，使之甲基化水平增高而阻碍该区域内-50Cgbox附近的SP-1结合序列与转录激活因子SP1的结合,从而在一定程度上影响该基因的转录。而在ER(-)的乳腺癌细胞MDA-MB-231未发现同样的现象。本项目研究的意义在于揭示ER(+)的肿瘤细胞中塞来昔布药物处理、表观遗传修饰与MDR1基因转录活性三者间的关系，为临床上寻找新的ER(+)肿瘤化疗药物和提高疗效提供依据。同时也提示了ER(-)的乳腺癌细胞耐药以及耐药逆转可能存在其他的分子机制，有待后续进一步研究。

项目成果

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专著数量（0）
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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