背根神经节卫星胶质细胞介导神经病理性疼痛中Wnt/β-catenin的分子机制

The treatment for neuropathic pain is a worldwide difficulty which is still lack of effective solution. Recent studies indicate that the development of neuropathic pain involves not only neuronal pathways, but also glial cells. Glial cells can release immunologic and inflammatory factors triggered by noxious stimuli, inflammation, or damage to the peripheral nerve injury. The stimulation of immune response can change the neuronal plasiticity and finally result in neuralgia. Then, satellite glial cells in dorsal root ganglia was reported to play an indispensable role in neuropathic pain mechanism. From our primary work, we found β-catenin was down expressed in satellite gial cells in SNL modal of rats. And intrathecal injection Wnt agonist can reduce pain for SNL rats. Howerver, there are few study on β-catenin regulating neuropathic pain. We spectulate that satellite cell β-catenin is a key molecular for inducing neuropathic pain, which regulate the neuroimmune disorder in the interface between glial cell and neuron. This study is to clarify the intracellular function of β-catenin in inducing neuropathic pain and we hope to determine whether or not satellite cell β-catenin can be a target of regulating neuronal plasiticity. So a lot of studies in behavioral work, electrophysiology and molecular biology research need be supported. And the outcome will bring a lot of benefits for new drugs research and clinical therapy.

神经病理性疼痛严重影响人类的生存质量，目前仍未有效解决。研究表明，卫星胶质细胞的神经免疫功能与疼痛密切相关。它分泌炎症因子介导DRG神经元痛觉敏化。然而其免疫激活的具体机制尚不明确，且单纯干预炎症因子治疗神经病理性疼痛时间窗短，疗效差。前期研究发现Wnt信号通路的关键分子β-catenin在SNL大鼠DRG卫星胶质细胞中表达减少，而鞘内注射Wnt通路特异性激动剂增加了卫星胶质细胞β-catenin表达，并缓解了SNL大鼠的痛敏症状。由此我们推测：β-catenin可能是卫星胶质细胞介导神经免疫反应的关键分子，并通过调控多种炎症分子的表达影响神经元的敏化，介导了神经病理性疼痛的发生。本研究拟用SNL大鼠模型、形态学、分子生物学等技术，研究其对动物行为学、卫星胶质细胞激活及其介导的DRG神经元痛觉敏化的影响，旨在为神经病理性疼痛的治疗提供新的靶点。

神经病理性疼痛是一种常见的慢性疼痛，因其临床疼痛的差异性，病理生理机制的复杂性和多样性，目前常规镇痛治疗效果有限。不仅对患者身心造成严重影响，也对家庭和社会造成沉重负担。越来越多的研究发现，胶质细胞、神经元、神经炎症共同组成的调控网络在神经病理性疼痛发生发展中起关键作用。课题组以脊神经结扎（SNL）构建神经病理性疼痛模型，在研究背根神经节卫星胶质细胞介导神经病理性疼痛中Wnt/β-catenin的分子机制的基础上，进一步围绕胶质细胞、神经元、神经炎症的相互作用关系以及在神经病理性疼痛、神经损伤修复中的作用进行了较为深入全面的研究，并且取得了较为丰富的研究成果。①我们发现在神经病理性疼痛模型中，背根神经节神经元来源的金属蛋白酶（ADAM10）可以通过裂解钙黏蛋白（E-cadherin）而降低卫星胶质细胞内β-catenin水平，从而增加诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以及环氧合酶2（COX2）表达，加重神经病理性疼痛；②星形胶质细胞来源的Wnt1分子可以作用于无髓神经纤维的Ryk受体，通过激活下游钙依赖性CaMKⅡ和PKCγ信号，促进兴奋性突触递质和CCL2释放，加重神经病理性疼痛；③小胶质细胞来源微泡可以介导小胶质细胞-神经元交互作用，参与神经病理性疼痛调控；④鞘内注射IL-1β预处理的骨髓基质细胞可以有效抑制小胶质细胞活化并且缓解疼痛，而这一作用至少部分是通过分泌IL-10进而降低脊髓CCL7水平实现的；⑤中药提取物薯蓣素通过提高5-羟色胺代谢水平有效缓解内毒素诱导的急性神经炎症并且保护神经再生；⑥神经元来源的纤维母细胞生长因子10（FGF10）可以通过抑制NF-κB依赖的神经炎症反应并且激活PI3K/Akt存活信号通路缓解脑缺血损伤；⑦背根神经节RAGE水平升高促进神经病理性疼痛，而局麻药切口浸润可以缓解剖宫产手术疼痛。以上研究为深入探讨神经病理性疼痛调控机制提供了理论支持，为神经病理性疼痛治疗提供了理论依据和治疗靶点。

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