组织微环境特定新型免疫细胞亚群的发现与定居机制的交叉研究

The interaction between stromal cells and immune cells is an important scientific problem in original immunity, among which discoveries of novel tissue-resident subsets and tissue-resident mechanisms are research hotspots. Some of immune hypothesis from splicing fragmented researches may be biased from real physiological or pathogenic processes. Fate-mapping models are ideal research techniques to trace certain tissue-resident immune cells and study their tissue-resident and immune features. Discoveries of tissue-resident mechanisms and tissue-specific molecules are benefit of making a breakthrough in such fate-mapping techniques, such as novel tracing nanotechnologies and conditional fate-mapping models. The project is focused on lung and skin tissue microenvironment and based on single cell-sequencing technology and bioinformatic analysis to discover novel immune cell subsets or stromal cells, the effects of stromal cells on immune cells, tissue-resident mechanisms and tissue-specific molecules. Based on tissue-resident or tissue-specific molecules to establish conditional fate-mapping models and nano-tracing techniques which are utilized to further investigate the changes of tissue-resident and immune features of tissue immune cells and their migration route, redistribution, immune features and roles of tissue immune cells after migration in lung-tumor or psoriasis models. The study is helpful to understand tissue-resident mechanism and immune features of lung or skin, pathogenic mechanisms of diseases, and the interactions between lung or skin original immunity and systemic immunity, and also provide technical supports for studying the biological features of tissue-resident cells after migration and targeting tissues immunotherapy.

基质微环境和免疫细胞的相互作用是区域免疫的重要科学问题，其中发现组织特定新型亚群和组织定居机制是区域免疫的研究热点。研究体内组织微环境中的免疫和基质细胞需要特异性的靶向技术，但现有示踪模型很难特异性的追溯和清除特定组织中定居细胞。建立这种溯源性地研究某一组织定居细胞，基于定居机制和组织特异性分子的发现，结合纳米技术和条件性示踪动物模型的发展，可能为该技术研制带来新机遇。本项目基于单细胞测序，研究肺和皮肤新型免疫细胞亚群、基质细胞对免疫细胞的调控、组织定居机制，基于此建立条件示踪肺和皮肤组织细胞的纳米技术和模型动物，利用它们研究肺癌和银屑病中组织免疫细胞的定居属性、迁移路径、在再分布组织的免疫特性。研究结果有助于更新现有认识、深入解析肺和皮肤的免疫属性，和疾病的病理机制，也为认识区域免疫与系统免疫的交互作用和靶向组织器官治疗疾病提供理论依据和技术支撑。

与组织器官的基质微环境的相互作用是免疫细胞定居、迁移、形成区域特定免疫属性的重要因素。其中，解析免疫细胞在稳态和疾病的免疫特征和功能，免疫细胞如何定居又如何迁移出组织器官，采用或者创制哪些技术示踪体内感兴趣免疫细胞和分子等是区域免疫需要解决的重要科学和技术问题。.本项目主要围绕树突状细胞、γδT 细胞，研究它们在组织基质微环境中是否存在新型亚群、基质细胞对它们的功能调控作用、组织定居机制，以及在疾病下的功能。结合纳米技术和命运示踪模型动物，示踪它们在体内的存在、免疫特性、或者发展纳米载药和疫苗用于疾病治疗和预防。.本项目的研究进展如下：1）稳态下DC在基质环境下再分化为包含多种亚群的异质性群体（diffDC），它们参与构筑肺组织巨噬细胞、DC和干性细胞群体，代谢酶Sugl1是诱导diffDC负向免疫调控功能的重要分子;2)表皮γδT 细胞存在Mest+DETC和Dnajb1+DETC亚群，它们起源于胚胎E9天的“发育限制性的造血干细胞”；3）整合素CD103和糖基转移酶Extl1分别是DC组织定居和迁移的关键分子；4）新冠病毒感染的肺内皮细胞下调表达补体调控蛋白，激活补体介导的内皮细胞损伤，促进重症COVID-19形成血栓性微血管病变；5）高表达组织蛋白酶的中间态单核来源巨噬细胞推动肺纤维化进展的机制；6）低氧通过mir-342-3p上调DC表达C5aR1，从而推动类风湿性关节炎的进展；7）新冠Omicron变异株感染恢复期人群中分别携带IFN和IL-1beta印记的反应性单核细胞和中性粒细胞亚群的相对水平参与决定疾病严重性和后遗症的持续时间；8）构建了纳米微针递药系统，和基于金属的探针和佐剂，应用于类风湿性关节炎、体内示踪成像、量化整合素αIIbβ3分子以及新冠疫苗的设计。.以上研究揭示了组织中巨噬细胞、DC和干性细胞有多样起源和独特免疫特征，在稳态维持和疾病进展中发挥了重要的功能，对理解区域免疫与系统免疫的交互作用奠定了理论基础；结合纳米技术，建立了新型的示踪、载药和疫苗技术，在靶向组织器官的体内成像、疫苗和疾病治疗等领域也具有应用价值。

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