mTORC1和eIF2α信号通路参与cohesin基因突变导致的颅颌面部成骨缺陷的发生

Developmental biology of bone is an important research direction to study abnormalities of craniofacial development. We previously found that gene mutations of cohesin inhibited mTORC1 and eIF2α signaling pathways as well as protein translation, leading to defects in the craniofacial development. The inherited birth defects, associated with gene mutations of cohesin, are estimated to be 1 in 10000 live births. The human disorder is a vital disease model to study developmental defects of craniofacial bone and cartilage. The hypothesis is that mTORC1 and eIF2α pathways contribute to the occurence of craniofacial ossification defects associated with gene mutations of cohesin. Based on the previous work, the study is to elucidate the cellular and molecular mechanism of the craniofacial ossification defects. （1）Whether mTORC1 and eIF2α pathways are involved in defects of craniofacial neural crest stem cells and ossification linked to gene inactivation of cohesin.（2）Whether mTORC1 and eIF2α pathways rescue defects of transcription and translation of gene mRNAs associated with gene inactivation of cohesin.（3） To study the molecular mechanism that the cohesin genes regulate mTORC1 and eIF2α pathways. The study is significant to early treatment for the abnormalities of craniofacial bone development in the basic and clinical research.

骨发育生物学是颅颌面发育疾病领域的重要研究方向。本申请人前期研究已明确染色体粘连蛋白cohesin基因突变抑制mTORC1和eIF2α信号通路和蛋白翻译，导致颅颌面发育畸形。Cohesin基因突变导致的出生缺陷是研究颅颌面骨发育畸形的重要疾病模型，发病率约1/10000。申请人假设：mTORC1和eIF2α通路参与cohesin基因突变导致的颅颌面部成骨缺陷的发生。本项目以前期工作为基础，对此类疾病的颅颌面成骨缺陷的细胞和分子机制展开系统研究：（1）mTORC1与eIF2α通路对cohesin基因失活导致的颅颌面神经嵴干细胞行为和成骨缺陷发生的生物学作用；（2） mTORC1和eIF2α通路对cohesin基因失活导致的基因mRNA转录和翻译缺陷的功能；（3）cohesin基因对mTORC1和eIF2α通路调节作用的分子机制。本研究对颅颌面部骨发育畸形的早期治疗具有重要理论和临床意义。

颅颌面发育畸形是口腔医学的常见疾病，约占新生儿出生缺陷的三分之一，严重损害患者的牙颌面外观、功能和身心健康。其发病机制及防治策略是口腔医学极具挑战的课题之一。染色体粘合素（Cohesin）基因突变导致的出生缺陷是研究先天遗传性颅颌面发育畸形的重要疾病模型，发病率为1/10000，其具体发病机制尚待阐明。本项目主要通过小鼠胚胎颅顶成骨前体细胞和斑马鱼疾病模型，重点研究Cohesin装载蛋白Nipbl基因突变诱导成骨前体细胞衰老与凋亡，从而导致颅颌面及四肢骨骼生长发育缺陷的分子生物学机制。本项目的主要研究结果包括：1）Nipbl基因失活突变导致了动物全身性的骨骼生长发育迟缓及颅颌面部软硬骨组织发育畸形；2）Nipbl基因失活显著破坏了成骨前体细胞的核仁结构完整性，抑制核仁关键组分fibrillarin的蛋白表达水平，并显著诱导核仁氧化胁迫应激与核仁DNA损伤，从而诱发成骨前体细胞的衰老与凋亡；3）Nipbl基因失活显著抑制成骨前体细胞碱性磷酸酶水平和成骨分化及骨矿化能力；4）内质网应激通路的特异性抑制剂ISRIB可显著挽救Nipbl基因失活导致的成骨前体细胞碱性磷酸酶表达减少和成骨矿化能力减弱及核仁应激损伤，且ISRIB对Nipbl基因突变的动物颅颌面软硬骨组织生长发育缺陷表型具有一定改善作用；5）Nipbl基因失活导致大量控制生长发育的基因和信号通路（RhoA，Rho GTPase，Erk/MAPK，EIF2等信号）的转录表达显著下调，尤其对调控骨形成与成骨分化的Runx2，Col1a1，Spp1，Sox9，Col2a1，Col4a2等重要基因的表达具显著抑制作用。本项目研究成果有助于深入认识内质网胁迫应激通路在cohesin基因突变导致的先天发育缺陷疾病发生发展过程中的重要意义，为这种发育畸形疾病的病因机制及预防和早期干预提供实验依据和分子靶点。本项目工作已发表标注的SCI期刊研究论文4篇，其中主体研究以长文发表于Journal of Cellular Physiology（中科院2区期刊），应邀在国际和国内学术会议发言8次，获得学术奖励3项。通过本项目的实施，培养了毕业博士生1名和硕士生2名，促进了口腔医学学科队伍的发展。在四年项目期间，严格按照预算使用本项目经费完成了预期研究目标。在此基础上，课题负责人获得国家自然科学基金面上项目（No.81972533）的资助

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