内质网钙离子感受器STIM1蛋白变构调控内质网-质膜互作的分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    91954119
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    杨雪
  • 依托单位：
    南开大学
  • 学科分类：
    C0503.细胞感应与环境生物物理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Endoplasmic reticulum-plasma membrane (ER-PM) interactions play an important role in cellular Ca2+ signaling transduction. A ER Ca2+ sensor, STIM1 protein, senses the Ca2+ concentration and transits from the resting state to the activation state, then interacts with E-Syt1 protein to regulate the formation of ER-PM junctions. Within the ER-PM junctions, STIM1 further couples to Ca2+ channel Orai1 on PM, which mediates the extracellular Ca2+ influx and downstream Ca2+ signaling transduction. However, how the STIM1 conformational switch inducing the ER-PM interactions remains unclear. We will use the combination of various techniques from biochemistry, cell biology, molecular imaging and electron microscopy to study the resting state of STIM1, the activation state of STIM1, STIM1 regulating the formation of ER-PM. Our goal is to uncover the molecular mechanism of ER-PM interactions mediated by STIM1 molecule. The success of this project will be vital for understanding ER-PM interactions regulating Ca2+ signaling transduction, and also provides important clues for cardiovascular disease, neurodegenerative disease and autoimmune disease therapy.
内质网-质膜互作对细胞钙离子信号传导发挥着非常重要的作用。内质网钙离子感受器STIM1蛋白感受内质网钙离子浓度变化,从静息态变构成为激活态，从而与E-Syt1相互作用调控内 质网-质膜连接区的生成。在此连接区内，STIM1进一步与质膜钙离子通道Orai1相互作用，引起胞外钙离子流入和下游的钙离子信号传导。然而STIM1如何变构介导内质网-质膜互作的细节还不是很清楚。申请人拟运用生物化学、细胞生物学、分子影像和冷冻电镜技术来研究STIM1分子的静息态构象，STIM1分子的激活态构象，STIM1分子变构调控内质网-质膜连接区的形成，最终阐明STIM1分子介导内质网-质膜互作的分子机理。本项目的成功对理解内质网-质膜两大细胞器的互作影响钙离子信号传导会产生重要和深远的影响，也为心血管疾病、神经退行性疾病和自身免疫疾病的治疗提供了重要的线索。

结项摘要

内质网-质膜互作对细胞钙离子信号传导发挥着非常重要的作用。内质网钙离子感受器STIM1蛋白感受内质网钙离子浓度变化，当内质网钙离子浓度降低时，STIM1从静息态变构成为激活态，这种构象变化使STIM1分子能够和细胞质膜上的Orai1通道蛋白发生相互作用，并介导ER-PM形成junction。本课题主要以STIM1蛋白为研究对象，筛选了静息态和激活态的STIM1突变体，通过分子影像学和细胞生物学方法对突变体的定位和功能进行验证。通过对STIM1静息态和激活态突变体表达和纯化条件的筛选，获得了静息态和激活态的重组蛋白，并通过透射电镜的数据收集和分析，获得了STIM1静息态和激活态的分子形貌。在此基础上，通过筛选和优化STIM1片段与Orai1形成复合物的条件，得到了Orai1-2*SOAR的重组蛋白，并通过透射电镜数据的2D分类观察到了STIM1的SOAR片段与Orai1形成复合物的分子形貌，后续还将继续优化复合物形成以及样品制备的条件，以获得STIM-Orai更为精确的相互作用信息。项目运行期间，共培养毕业研究生2人，发表SCI论文8篇。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Expression, purification and microscopic characterization of transmembrane BAX Inhibitor-1 motif containing protein 5
含有蛋白 5 的跨膜 BAX Inhibitor-1 基序的表达、纯化和显微表征
  • DOI：
    10.1016/j.pep.2022.106045
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Protein Expression and Purification
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Yue Lu;Xuhang Lu;Yingjian Xu;Yue Ren;Yuequan Shen;Xue Yang
  • 通讯作者：
    Xue Yang
Structural basis for activation and allosteric modulation of full-length calcium-sensing receptor.
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  • DOI：
    10.1126/sciadv.abg1483
  • 发表时间：
    2021-06
  • 期刊：
    Science advances
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Wen T;Wang Z;Chen X;Ren Y;Lu X;Xing Y;Lu J;Chang S;Zhang X;Shen Y;Yang X
  • 通讯作者：
    Yang X
Cryo-EM structure of human ABCB8 transporter in nucleotide binding state
核苷酸结合状态下人 ABCB8 转运蛋白的冷冻电镜结构
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2021.04.007
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Shunjin Li;Yue Ren;Xuhang Lu;Yuequan Shen;Xue Yang
  • 通讯作者：
    Xue Yang
Expression, purification and microscopic characterization of human ATP-binding cassette sub-family B member 7 protein
人 ATP 结合盒亚家族 B 成员 7 蛋白的表达、纯化和显微表征
  • DOI：
    10.1016/j.pep.2021.105860
  • 发表时间：
    2021-03-25
  • 期刊：
    PROTEIN EXPRESSION AND PURIFICATION
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Nie，Zhenzhen;Yan，Qinqin;Yang，Xue
  • 通讯作者：
    Yang，Xue
Cryo-EM structure of the calcium homeostasis modulator 1 channel
钙稳态调节器 1 通道的冷冻电镜结构
  • DOI：
    10.1126/sciadv.aba8161
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Science Advances
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Ren Yue;Wen Tianlei;Xi Zhiqin;Li Shunjin;Lu Jing;Zhang Xing;Yang Xue;Shen Yuequan
  • 通讯作者：
    Shen Yuequan

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
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          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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