赭曲霉生物碱类次生代谢产物及抗帕金森氏病作用机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31700298
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    胡琳珍
  • 依托单位：
    湖北大学
  • 学科分类：
    C0209.植物化学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Plant endophytic fungi, for their special biological activities, have become the most important resources of bioactive natural products, and researches on their secondary metabolites are currently hot topics. Inducing fungi to metabolize more “un-natural” secondary metabolites with various tools is an effective method in searching for structural intriguing and bioactive compounds. With the aim of finding endophytic fungi from the herb Hypericum japonicum, we identified an interesting fungus, Aspergillus ochraceus, whose secondary metabolites–alkaloids, exhibited significant activity against PD. The HPLC-MS-MS analysis for extract of A. ochraceus revealed that there are many alkaloids in the fermentation products of which. In order to obtain more structural novel and bioactive alkaloids, diverse fermentative conditions for A. ochraceus are necessary by means of OSMAC. The variety of spectral analyses, X-ray single crystal diffraction, and chemical derivatization will be used to determine the planar structure and the absolute configuration of compounds. The anti-PD activities of isolated compounds will be evaluated via measuring the inhibitory apoptosis on MPP+ inducing SH-SY5Y cells, and the mechanism of potential compounds will be discussed by the signal pathways of cAMP/PKA/ERK1/2 and p38 MARK. In general, our research is to explore secondary metabolites of A. ochraceus with intriguing structures and promisng inhibitory activity against Parkinson's disease.
对具有特殊活性的植物内生真菌次生代谢产物的研究已成为药物工作者的研究热点。采用不同策略对真菌进行发酵培养得到“非天然”产物成为发现新的活性产物的有效途径。本课题组前期从地耳草内生真菌中分离鉴定了一株赭曲霉真菌，其次级代谢产物具有抗PD活性。通过HPLC-MS-MS分析发现，赭曲霉的次生代谢产物较为丰富，且大部分为生物碱。本项目拟采取OSMAC策略对赭曲霉的发酵产物进行研究，寻找具有新颖结构的生物碱类化合物，并综合利用多种现代波谱技术、X-ray单晶衍射分析和化学衍生化等方法解析分离得到的单体化合物的结构并确定绝对构型。运用MPP+诱导的SH-SY5Y细胞模型筛选出具有抗PD活性的化合物，选取活性优良的化合物进行与放射性配体竞争性结合腺苷A2A受体实验，从cAMP/PKA/ERK1/2和p38 MARK信号通路研究其可能的抗PD作用机制。

结项摘要

帕金森病（PD）作为一种中枢神经退行性改变疾病，已成为仅次于恶性肿瘤、心脑血管疾病之后的主要健康杀手。在对PD的临床治疗中，手术治疗可能会产生严重的不良反应，术后复发率较高；而化学药物临床治疗表现为：长期使用多巴胺（DA）能药物，病患易出现异动症等不良反应，非DA能药物则疗效有限或导致运动功能恶化等。研究表明，腺苷A2A受体（A2AR）拮抗剂能缓解PD患者运动障碍，并可延迟神经退行性改变。赭曲霉真菌发酵物富含骨架多样的生物碱类。这些生物碱普遍具有一定的神经保护作用。本项目对赭曲霉采用OSMAC策略培养，挖掘其次生代谢产物，发现有可做为A2AR拮抗剂的抗PD活性先导化合物。.本项目对赭曲霉采用固体和液体进行培养发酵，对发酵产物进行系统分离和次生代谢产物研究，共分离鉴定了38个化合物，包括生物碱类15个，甾体类6个，二萜类3个，异香豆素类11个，苯并呋喃酮类1个和苯酯类2个。其中，有2个生物碱类新化合物，2个异香豆素类新化合物，1个苯并呋喃类新化合物和1个苯酯类新化合物。抗PD活性筛选结果表明，生物碱类化合物普遍对MPP+诱导损伤的SH-SY5Y细胞PD模型具有保护作用，其中化合物6和7的EC50值分别为2.30 和2.45 μM，具有潜在的药用开发价值。我们运用DS20程序，对所有化合物进行了lipinski类药性预测、ADMET预测、毒理预测和中枢神经药物成药性预测，发现化合物6和7均具有较好的成药性。进一步地，我们综合运用DS20和AutoDock4.0程序，对化合物进行腺苷受体A1R，A2AR和A3R虚拟对接和筛选，发现在所有化合物中，化合物6能够选择性地与A2AR结合，结合能预测值-10.27 kcal/mol，抑制率常数为29.61 nM。.本项目丰富了赭曲霉化学成分的多样性，并为研发A2AR拮抗剂的新型抗PD药物提供实验基础和可开发的先导化合物。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Hyperjaponol H, A New Bioactive Filicinic Acid-Based Meroterpenoid from Hypericum japonicum Thunb. ex Murray.
Hyperjaponol H，一种来自金丝桃的具有生物活性的基于丝瓜酸的类萜。
  • DOI：
    10.3390/molecules23030683
  • 发表时间：
    2018-03-18
  • 期刊：
    Molecules (Basel, Switzerland)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wu R;Le Z;Wang Z;Tian S;Xue Y;Chen Y;Hu L;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y
青花椒生物碱类化学成分及生物活性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中草药
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴蓉蓉;田书璎;陈勇;胡琳珍;张勇慧
  • 通讯作者：
    张勇慧
The absolute configurations of hyperilongenols A-C: rare 12,13-seco-spirocyclic polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols with enolizable β,β′-tricarbonyl systems from Hypericum longistylum Oliv.
  • DOI：
    10.1039/c9qo00245f
  • 发表时间：
    2019-05-07
  • 期刊：
    ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Zhang, Na;Shi, Zhengyi;Zhang, Yonghui
  • 通讯作者：
    Zhang, Yonghui
Three New Indole Diketopiperazine Alkaloids from Aspergillus ochraceus
赭曲霉中三种新的吲哚二酮哌嗪生物碱
  • DOI：
    10.1002/cbdv.201700550
  • 发表时间：
    2018-04-01
  • 期刊：
    CHEMISTRY & BIODIVERSITY
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Wen, Huiling;Liu, Xiaorui;Zhang, Yonghui
  • 通讯作者：
    Zhang, Yonghui
Discovery of acylphloroglucinol-based meroterpenoid enantiomers as KSHV inhibitors from Hypericum japonicum.
从金丝桃中发现基于酰基间苯三酚的类萜对映体作为 KSHV 抑制剂
  • DOI：
    10.1039/c8ra04073g
  • 发表时间：
    2018-07-02
  • 期刊：
    RSC ADVANCES
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Hu, Linzhen;Liu, Yanfei;Wang, Yanxing;Wang, Zhenzhen;Huang, Jinfeng;Xue, Yongbo;Liu, Junjun;Liu, Zhenming;Chen, Yong;Zhang, Yonghui
  • 通讯作者：
    Zhang, Yonghui

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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