喹硫平和槟榔碱治疗精神分裂症脑髓鞘异常的分子机理

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81871058
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1005.精神分裂症及精神病性障碍
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Clinic and animal studies have shown that there is myelin dysfunction in the brain of schizophrenia. In order to clarify whether myelin dysfunction is the cause or result of schizophrenia, we proposed the phencyclidine-induced neurodevelopmental schizophrenia rat model, and will investigate myelin dysfunction at different stages of schizophrenia and determine the role of myelin dysfunction in schizophrenia-like behavior. Meantime, whether antipsychotic quetiapine and myelin-protective arecoline are able to target myelin dysfunction and attenuate schizophrenia-like behavior, will also be investigated to determine the role of myelin abnormalities in the pathogenesis of schizophrenia. The project will employ a multidimensional approach to investigate the myelin dysfunction mechanism in schizophrenia. Firstly, the project will demonstrate the therapeutic effect of quetiapine and arecoline in the treatment of schizophrenia rats by measuring animal behavior; secondly, it will reveal that the therapeutic effect of quetiapine and arecoline in schizophrenia is related to their regulation mechanism on myelin abnormalities through brain-derived neurotrophic factor signaling pathway in rat frontal cortex by molecular cell biology and whole transcriptome sequencing measurement; finally, the project will furtherly show myelin abnormalities in frontal cortex play an important role in the neurologic loop of schizophrenia by using optogenetic and electrophysiological methods. The above expected results of this project will help to clarify (1): the role of myelin dysfunction in the pathogenesis of schizophrenia; (2): the value of targeting myelin abnormalities in frontal cortex as a potential therapeutic target for future schizophrenia drug development.
临床和动物模型研究显示精神分裂症脑内存在着髓鞘异常。为验证脑髓鞘异常是否是精神分裂症的发病机制中的关键因素之一,并能否可作为精神分裂症的治疗新靶点,本项目将在课题组前期工作基础上探讨抗精神病药喹硫平和髓鞘保护药槟榔碱对苯环利定所致神经发育障碍大鼠模型精神分裂样行为的治疗作用以及与调节脑髓鞘异常相关治疗机制。本项目首先采用行为学方法确认喹硫平和槟榔碱对大鼠精神分裂症样行为治疗的有效性;其次利用分子细胞学和全转录组测序方法检测鼠脑前皮质细胞结构、蛋白及转录因子揭示喹硫平和槟榔碱对精神分裂症的治疗与其通过脑源性生长因子信号通路对髓鞘异常的调控机制相关;最后采用光遗传和电生理学等方法揭示鼠脑前皮质髓鞘异常在引发精神分裂症神经环路中起重要作用。上述本项目预期结果有助于阐明(1):与脑髓鞘功能障碍相关的精神分裂症发病机制;(2):脑前皮质髓鞘异常可作为精神分裂症的治疗新靶点。

结项摘要

本研究分别探讨了喹硫平和槟榔碱对精神分裂症模型鼠的行为学改善作用及其潜在的保护髓鞘的机制,氟西汀改善精神分裂症模型鼠感觉运动门控缺陷的机制,糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase-3 beta , GSK3β) 基因多态性在精神分裂症人群和正常人群中的差异以及对阿立哌唑血药浓度的影响。研究结果表明,喹硫平能够改善MK-801精神分裂症模型鼠的自发活动、空间记忆能力以及感觉门控功能,显著促进小鼠额叶皮层中MBP和BDNF的表达;槟榔碱能够改善小鼠的空间记忆能力,抑制Cuprizone诱导的高自主性活动,缓解抑郁症状,促进MBP、CNPase、GSTpi和PDGFR等髓鞘相关蛋白的表达;氟西汀能够缓解MK-801诱导的精神分裂症模型鼠的感觉运动门控缺陷,促进前额皮质内BDNF的表达水平;GSK3β基因rs6438552、rs12630592、rs3732361位点与精神分裂症易感性相关,可能影响阿立哌唑的血药浓度。通过本项目的开展,我们发现喹硫平和槟榔碱对精神分裂症的治疗作用可能与其对脑髓鞘的神经保护作用有关,喹硫平和氟西汀可能通过调控BDNF信号通路而发挥其髓鞘保护作用,这表明脑髓鞘可能是精神分裂症的一个新的治疗靶点;GSK3β基因多态性研究结果可以为阿立哌唑的临床用药提供指导,对于提高阿立哌唑的治疗效果也具有重要的临床意义。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Fluoxetine attenuates prepulse inhibition deficit induced by neonatal administration of MK-801 in mice.
Fluoxetine 可减轻新生小鼠给予 MK-801 引起的前脉冲抑制缺陷。
  • DOI:
    10.1097/wnr.0000000000001524
  • 发表时间:
    2020-11-04
  • 期刊:
    Neuroreport
  • 影响因子:
    1.7
  • 作者:
    Yang L;Liu F;Yuan Q;Zhu J;Wang W;Li X;He J
  • 通讯作者:
    He J
性不可预见应激刺激对小鼠体重的动态变化和炎症因子水平的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    中国医药科学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    袁前发;徐志忠;王文强;朱敬敬;温春燕;段海珍;闫晓娜;何珏
  • 通讯作者:
    何珏
重复经颅磁刺激联合低剂量氟西汀对CUMS抑郁小鼠的影响.
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    中国应用生理学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    袁前发;何珏;徐志忠;林多朵;朱敬敬;温春燕;段海珍;王文强
  • 通讯作者:
    王文强
Quetiapine Attenuates Schizophrenia-Like Behaviors and Demyelination in a MK-801-Induced Mouse Model of Schizophrenia
喹硫平减轻 MK-801 诱导的精神分裂症小鼠模型中的精神分裂症样行为和脱髓鞘
  • DOI:
    10.3389/fpsyt.2020.00843
  • 发表时间:
    2020-08-19
  • 期刊:
    FRONTIERS IN PSYCHIATRY
  • 影响因子:
    4.7
  • 作者:
    He, Jue;Zu, Qian;Wang, Wenqiang
  • 通讯作者:
    Wang, Wenqiang

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    ZHANG Jie1,2,DONG Rongshu1,2,HUANG Yanxia3,WANG We
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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